益气降浊汤对冠心病不稳定型心绞痛患者MMP-3与TIMP-1的影响*

王莹威，张 瑶，魏明慧，王亚威，刘 勇

(1.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学研究生学院中医内科学，黑龙江 哈尔滨 150040；3.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 150000；4.黑龙江省中医药科学院，黑龙江 哈尔滨 150030)

·临床研究·

益气降浊汤对冠心病不稳定型心绞痛患者MMP-3与TIMP-1的影响*

王莹威1，张 瑶2，魏明慧3，王亚威4，刘 勇1

(1.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学研究生学院中医内科学，黑龙江 哈尔滨 150040；3.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 150000；4.黑龙江省中医药科学院，黑龙江 哈尔滨 150030)

目的 观察益气降浊汤治疗痰浊为主的冠心病不稳定型心绞痛(UA)患者时，对患者血清基质金属蛋白酶-3(MMP-3)、基质金属蛋白酶组织抑制物-1(TIMP-1)水平的影响及其作用机制。方法 随机原则将60例UA患者分为对照组30例和治疗组30例，对照组采用常规治疗，治疗组加用益气降浊汤，疗程共14d，酶联免疫标记(ELISA)测定血清MMP-3，TIMP-1水平，结果 两组患者症候积分较治疗前均有改善(P<0.05)。两组患者MMP-3，TIMP-1较治疗前均有改善(P<0.05)，MMP-3/TIMP-1比较，治疗组优于对照组(P<0.05)。结论 常规治疗基础上加用益气降浊汤，UA患者可获得更好的疗效，对MMP-3和TIMP-1的影响，可能是益气降浊汤改善UA病情的重要机制。

益气降浊汤，不稳定型心绞痛，基质金属蛋白酶-3，基质金属蛋白酶组织抑制物-1

不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris，UA)是由于动脉粥样斑块破裂或糜烂，伴有不同程度的表面血栓形成、血管痉挛及远端血管栓塞所导致的一种不稳定的心肌缺血综合征[1]。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPS)通过消化纤维帽成分而促使斑块不稳定性或破裂，其中在动脉粥样硬化表达中的有基质金属蛋白酶3(MMP-3)又被称为基质裂解素-1，在斑块的关键部位，MMP-3的过度表达能促进粥样硬化斑块的破裂，加速UA的进程。而TIMP-1是其特异性生理抑制物，能够特异性的抑制MMP-3的活性，从而有利于斑块的稳定而减少冠脉事件发生。本研究通过观察益气降浊汤对痰阻心脉型不稳定型心绞痛MMP-3和TIMP-1的影响，探讨益气降浊汤对UA的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2014年4月—2015年4月黑龙江中医药大学附属第一医院心血管三科住院治疗的60例UA患者，UA诊断标准参照2007版《ACC/AHA不稳定型心绞痛/非ST段抬高心肌梗死指南》，痰阻心脉证则参照2002年卫生部《中药新药治疗冠心病心绞痛的临床指导原则》，60例患者随机分为治疗组30例，男16例，女14例，年龄(61.8±7.2)岁，病程(7.2±3.3)a。观察组30例，男18例，女12例，年龄(62.2±7.5)岁，病程(7.5±3.4)a。2组患者性别、年龄、病程和病情等方面无统计学差异(P<0.05)。

1.2 纳入标准 ①符合诊断标准。②年龄40～75岁。③受试者知情同意。

1.3 排除标准 并发心肌梗死、严重心律失常、有明显心衰症状者；除心血管系统外严重器质性疾病；恶性肿瘤患者；严重并发糖尿病患者；严重并发高血压患者；妊娠、哺乳期妇女；合并其它急慢性感染者。

1.4 治疗方法 2组均给予常规治疗，静脉滴注硝酸酯类药物欣康(单硝酸异山梨酯注射液)20 mg加入氯化钠注射液250 mL，同时口服抗血小板聚集药物拜阿司匹灵(阿司匹林肠溶片)100 mg日1次、波立维(硫酸氯吡格雷)75 mg日1次，降脂药立普妥(阿托伐他汀钙片)10 mg日1次。治疗组在上述常规药物的基础上，加用益气降浊汤：黄芪20 g，莪术15 g，苦参15 g，川芎10 g，当归10 g，日两次水煎服(黑龙江中医药大学附属第一医院制剂室制备)。

1.5 观察指标 ①中医证候积分评分标准 根据UA患者症状、体征分级并评分，计分标准：主证按0(无)，2(轻)，4(中)，6(重)分计，次证按0(无)，1(轻)，2(中)，3(重)分计。②采用酶联免疫吸附法(专人统一进行操作)检测血清MMP-3、TIMP-1的水平(深圳晶美生物工程公司)。③肝肾功等安全指标、药物不良反应。

2 结果

2.1 中医症状改善情况比较 比较两组患者治疗后中医症状积分，观察组下降幅度更明显(P<0.01)，见表1。

2.2 MMP-3、TIMP-1含量比较 两组患者治疗后MMP-3、TIMP-1含量均下降(P<0.05，P<0.01)，且治疗组下降的幅度较对照组明显(P<0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后症状积分、MMP-3、TIMP-1水平比较

2.4 不良反应 两组治疗前后肝肾功等安全指标变化不明显，未发现其他的不良反应。

3 讨论

冠心病不稳定型心绞痛是急性冠状动脉综合征的表现形式之一，既可以逆转成稳定型心绞痛，也可恶化为急性心肌梗死或心源性猝死[2]。MMP-3作为MMPS基质溶解素亚家族的重要成员，能够通过降解蛋白多糖核心蛋白、层粘连蛋白以及基底膜增加了斑块的易损性。此外，肥大细胞脱颗粒时释放类胰蛋白酶激活前MMP-3，MMP-3激活MMP-1，而后触发更广泛的基质降解，这一系列的瀑布反应促进了纤维帽的重塑，从而导致了斑块的不稳定[3]。TIMP是MMP-3的特异性生理抑制物，机体正常状态下TIMP-1和MMP-3的分泌保持着一种动态平衡，若给予外界因素干扰，这种平衡是能够被打破的[4]。罗怡军[5]等研究证明，UA组、急性心肌梗塞(AMI)组MMP-3浓度明显高于稳定型心绞痛(SAP)组。Johnson[6]等研究证实，敲除MMP-3基因可减少血管内膜的形成，MMP-3与纤维帽的形成，粥样斑块稳定性相关，且首次发现MMP-3参与了MMP-9的活性调节。沙洪芳[7]等研究发现，急性心肌梗塞(AMI)发生时，伴有MMP-3的过度释放，虽然TIMP-1也有明显增高，但难以抑制过度升高的MMP-3的活性，MMP-3/TIMP-1比例失衡。由此可见，MMP-3、TIMP-1的含量水平可反应斑块的稳定性。

益气降浊汤由黄芪、莪术、苦参、川芎、当归、组成。黄芪补脾益气为君，气行则血行，莪术破血行气，苦参清利痰湿，川芎辛散温通，活血祛瘀共为臣药，当归为佐，养血活血，防莪术破血伐气之力太过，诸药配伍，即可化痰祛瘀，又可疏利气机，活血化瘀，使脉道通畅，阳气得升，浊阴得降[8]。因此，在规范化治疗之上，加用益气降浊汤能够进一步降低以痰浊为主的不稳定型心绞痛的临床症状[9]、影响血清MMP-3、TIMP-1，更好的稳定斑块。通过以上研究显示，益气降浊汤治疗痰浊为主的不稳定型心绞痛的机制可能与降低血清MMP-3表达，增加TIMP-1水平表达，维持MMP-3/TIMP-1平衡，从而稳定斑块，改善临床症状及预后。

[1]杨溶海，方长庚，梁建光.丹参多酚酸盐对急性心肌梗死患者血清sCD40L、E-选择素、P-选择素的影响[J].中国动脉硬化杂志，2014，05：502-504.

[2]李可文.中西医结合治疗不稳定型心绞痛概况[J].湖南中医杂志，2015，01：159-161.

[3]Klein T，Bischoff R.Physiology and pathophysiology of matrix metalloproteases[J].Amino Acids，2011，41：271-290.

[4]Yan-Liang，Wang，Xin-Jun Li，Rui-Feng，Qin.et al.Matrix metalloproteinase and its inhibitor in temporomandibular joint osteoarthrosis after indirect trauma in young，goats[J].British Journal of Oral & Maxillofacial Surgery.2007，Vol.46(3)，192-197.

[5]罗怡军，王仲华.急性冠脉综合征患者血清基质金属蛋白酶-1和基质金属蛋白酶-3浓度研究[J].社区医学杂志，2013，23：14-16.

[6]Johnson JL，Dwivedi A，Somerville M，et al.Matrix Metalloproteinase(MMP)-3 Activates MMP-9 Mediated Vascular Smooth Muscle Cell Migration and Neointima Formation in Mice[J].Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology.2011，Vol.31(9)，e35-e44.

[7]沙洪芳，秦玲，李洋，等.MMP-3、MMP-9及TIMP-1在急性心肌梗塞中的表达及其意义[J].吉林大学学报(医学版)，2008，05：860-863.

[8]王莹威，蒋宁，高嵩山，等.冠心病不稳定型心绞痛与MMP-1、MMP-2、MMP-3相关性研究[J].辽宁中医杂志，2013，07：1330-1331.

[9]王莹威，王亚威，贾振，等.益气降浊汤治疗痰阻心脉型胸痹心痛探析[J].河南中医，2013，09：1470-1471.

Effect ofYiqiJiangzhuoDecoctionon MMP-3 and TIMP-1 of Coronary Heart Disease Patients with Unstable Angina

WANG Ying-wei1，ZHANG Yao2，WEI Ming-hui3，WANG Ya-wei4，LIU Yong1

(1.TheFirstAffiliatedHospitalofHeilongjiangUniversityofTraditionalChineseMedicine，Harbin150040，Heilongjiang；2.SchoolofPostgraduateStudents，HeilongjiangUniversityofChineseMedicine，Harbin150040，Heilongjiang；3.TheSecondAffiliatedHospitalofHeilongjiangUniversityofTraditionalChineseMedicine，Harbin150000，Heilongjiang；4.HeilongjiangAcademyofTraditionalChineseMedicine，Harbin150030，Heilongjiang)

Objective：To observe the effect and mechanism ofYiqiJiangzhuoDecoctionon matrix metalloproteinase-3(MMP-3) and matrix metalloproteinase tissue inhibitor-1(TIMP-1) of coronary heart disease patients with unstable angina(UA).Methods：60 patients were randomly divided into one treatment group and one control group，30 cases per group.The control group was treated with conventional medicine while the treatment group was addedYiqiJiangzhuoDecoctionbesides the conventional medicine，14 days a course.Enzyme-linked immunosorbent mark(ELISA) was used to detect serum MMP-3 and TIMP-1.Results：The symptom scores of the two groups increased when compared with the pre-treatment(P<0.05).The MMP-3 and TIMP-1 of the two groups improved(P<0.05) when compared with the pre-treatment，but the MMP-3 and TIMP-1 of the treatment group was better than that of the control group (P<0.05).Conclusion：The conventional treatment plusYiqiJiangzhuoDecoctionhas a better effect on the treatment of UA patients.The effect on MMP-3 and TIMP-1 may be an important mechanism ofYiqiJiangzhuoDecoctionto improve UA patients.

YiqiJiangzhuoDecoction，unstable angina，MMP-3，TIMP-1

黑龙江省博士后科研启动基金，LBH-Q10177，益气降浊颗粒对大鼠急性心肌缺血性损伤的保护作用。

王莹威(1945.04-)，女，哈尔滨人，博士，中药学博士后，研究方向：中医内科学心血管方向。E-mail：58462235@qq.com

R256.22

A

1007-2349(2015)10-0019-03

2015-08-17)