吸烟与骨骼肌肉系统疾病

张昕，王宸，芮云峰

(东南大学附属中大医院 骨科，江苏 南京 210009)

·综 述·

吸烟与骨骼肌肉系统疾病

张昕，王宸，芮云峰

(东南大学附属中大医院 骨科，江苏 南京 210009)

吸烟对骨骼肌肉系统有着不利的影响，可导致骨量的减少和骨折的延迟愈合，然而其发病机制较为复杂。尼古丁作为烟草中的主要成分，对成骨细胞和破骨细胞有着毒性作用。吸烟可以引起背部疼痛，增加类风湿关节炎的发病率。作者对近年吸烟与骨骼肌肉系统疾病的研究进展作一综述，为临床医生治疗骨骼肌肉系统疾病的吸烟患者提供理论依据。

吸烟； 尼古丁； 关节炎； 骨骼肌； 肌腱； 综述

吸烟是当今世界导致人类死亡的危险因素之一。根据目前的统计，全球大约有13亿的吸烟人群，并且这一数字在持续地增长，每年大有500～600万人死于吸烟。研究发现，由吸烟引起的死亡患者在发达国家的比例逐年下降，而在发展中国家，则呈现出相反的趋势[1]。吸烟可以影响机体多个系统的功能，1%～5%的吸烟患者出现了心血管系统的病变，同时，有些患者罹患了吸烟相关恶性肿瘤，例如肺癌、胃癌、胰腺癌和胆囊癌[2-3]。对于被动吸烟的患者，同样有着较高的发病率。

吸烟所产生的烟雾中有多达5 000种化学物质，其中60多种物质具有致癌性[4]。这些致癌物质包括烟草特异性亚硝胺(TSNAs)、多环芳香烃(PAH)、芳香胺、挥发性烃类、硝基化合物以及其他有机和无机化合物[4-5]。尼古丁(C10H14N2)是从烟草植物中衍生的植物生物碱，是烟草中的主要成分，口腔鼻烟含有与烟草相同的尼古丁浓度，然而雪茄只有其一半的含量[6]。

尼古丁可以通过血脑屏障进入中枢神经系统，同时作用于植物神经系统和神经肌肉接头处的烟碱样受体(N受体)，激动并产生相应的生理效应[7]。科研人员证实了尼古丁存在于吸烟患者的体液中，Hukkanen等[8]报道称，吸烟者午后的血液和血浆中的尼古丁质量浓度在10～50 ng·ml-1(6×10-8～3×10-7mol·L-1)。然而，慢性鼻炎烟民的唾液中尼古丁的浓度在0.6～9.6 mmol·L-1[9]。

有学者报道，尼古丁从血液分布到机体其他组织的分布半衰期约为9 min[8]。尼古丁能够进入全身血液循环，自由地通过毛细血管扩散到细胞外基质，以游离形式迅速分布到体内的大部分组织，包括肝脏、脾脏、肌肉组织和脂肪组织[7, 10]。吸烟患者的血液中有较高浓度的尼古丁含量，为了避免出现戒断症状而维持恒定的水平[11]。肝脏作为主要的代谢器官，可以将80%的尼古丁转化为可替宁，其余的则由肺的呼吸和肾的排泄来完成[6]。

至今，全球吸烟患者的比例仍高居不下。大量的临床和实验研究表明，吸烟对骨骼肌肉系统有着不利的影响，不仅可以导致骨科疾病，而且延长了手术后的康复时间[12]。作者就吸烟对骨骼肌肉系统疾病的影响作一综述，为临床医生提供参考。

1 吸烟与骨质疏松

骨质疏松症(osteoporosis)是一种进行性的骨骼疾病，表现为骨质量和骨密度的减少以及骨骼内孔隙的增大，进而导致骨折的发病风险增加，其速率主要取决于成骨细胞(osteoblast)以及破骨细胞(osteoclast)活性的消长。在人体骨骼中，成骨细胞的功能是促进骨形成，破骨细胞的功能是促进骨吸收和更新。因此，成骨细胞功能减弱或者破骨细胞功能增强，都会导致骨质疏松。虽然骨质疏松不会直接导致死亡，但骨质疏松可以增加骨折的发病风险，从而影响患者的独立生活能力，大大增加社会医疗负担。

Gerdhem等[13]选取可替宁作为吸烟患者的血液测量指标进行了一项队列研究发现，股骨颈、胫骨以及跟骨中的骨骼矿物质(bone mineral content，BMC)含量显著减少，并且可替宁与骨骼矿物质的含量在男女之间有着显著的负相关关系。对绝经妇女进行的一项流行病学调查[14]显示，相比于不吸烟人群，吸烟人群的骨皮质有着显著的骨量丢失。采用横断面的研究方法测定41对女性双胞胎的腰椎和股骨颈的骨密度，结果显示每天一包香烟的妇女在更年期的骨密度平均下降了5%～10%，并且骨折的发病率显著增加[15]。Kim等[16]在925例绝经后不吸烟的韩国女性中发现，被动地暴露于香烟烟雾中可以引起腰椎和股骨颈骨质疏松。

一些流行病学研究证实了吸烟可以导致骨骼矿物质的减少，引起骨质疏松，进而增加骨折的发病率。其发病机制比较复杂。对于轻度吸烟人群，低剂量的尼古丁可以促进骨代谢；然而，高剂量的尼古丁在重度吸烟人群中表现为抑制作用[12]。烟草中尼古丁的毒性可以直接干预骨组织中稳定存在的成骨细胞和破骨细胞的活性，间接地影响性腺激素、肾上腺皮质激素以及维生素D的代谢，同时，尼古丁具有血管收缩特性，能够降低局部血流以及血氧供应[17]。吸烟对骨骼代谢的作用不仅来源于尼古丁，烟草中的其他成分也可对其产生不利的影响。因此，吸烟可以导致骨骼的骨量减少，引起骨质疏松，增加骨折发病率。

2 吸烟与骨折愈合

有研究发现，吸烟不仅可以增加骨折的发病率，还能够导致骨折的延迟愈合。骨折的愈合是一个复杂的生理过程，需要进行一系列级联反应，包括基质蛋白质、生长因子、细胞因子、促血管生成素的合成与激活，从而恢复骨骼的连续性，增加骨折部位的机械稳定性。骨折的愈合过程可以被划分为血肿和炎症反应、骨痂形成、骨化和重塑3个阶段。受伤后最先出现骨折周围血管破裂和炎症反应，进而血肿形成，随后生长因子和细胞因子刺激骨折部位的骨髓间充质干细胞(bone-derived mesenchymal stem cells，BMSCs)增殖，分化为软骨细胞，以软骨样组织代替纤维血管性间质，一方面以膜内骨化方式成骨，另一方面以软骨内骨化方式成骨，形成原始骨痂，进一步改造和重塑，较混乱的编织骨由较成熟的板层骨逐渐取代，完成骨折的愈合[18-22]。

在146例采用外固定支架或髓内钉固定的胫骨骨折患者中发现，吸烟患者的骨折平均愈合时间为269 d，而不吸烟患者为136 d[23]。Ziran等[24]发现，吸烟延迟了采用同种异体植骨治疗肱骨、胫骨和股骨骨折的愈合。El-Zawawy等[25]在实验组(暴露于吸烟环境)的小鼠中发现，胫骨骨折后的第7天，骨折周围出现了少量的骨痂以及形态不成熟的增殖细胞，第14天其成软骨能力仍然处于较高水平，而在对照组(未暴露于吸烟环境)已经有了较高比例的成骨，第28天X线显示实验组骨折处仍有较多的原始骨痂未改建，而对照组骨折已经完全愈合，恢复了骨骼的连续性。因此，吸烟延迟了骨折愈合过程中的成软骨阶段，进而延长骨折愈合时间。

尼古丁能够抑制骨折部位细胞的增殖能力，同时作为强效的血管收缩剂，能够减少骨折部位的血供，促进血小板的黏附，导致微血管闭塞，提高骨折部位的一氧化碳浓度，加之其代谢产物氰化氢对线粒体具有毒性作用，进而引发组织缺氧[12]。这可能是吸烟延迟骨折愈合的潜在发病机制。

3 吸烟与背部疼痛

吸烟可以引起背部疼痛，然而其发生机制尚未阐明。椎间盘退变(intervertebral disc degeneration，IVD)作为潜在的致病因素，被认为是导致背痛的主要原因[26]。羧基血红蛋白的产生、椎间盘血管收缩、血管内膜粥样硬化、纤溶活性的抑制均可导致椎间盘营养不良，引起椎间盘退变[27-28]。最新的研究发现，吸烟促进羧基血红蛋白的产生，引发组织缺氧以及血管病变，进而导致椎间盘营养不良、椎间盘退变以及背部疼痛。

腰椎间盘突出症用来描述脊柱的椎间盘纤维环变性破裂，引起中央的髓核移位(后外侧移位多见)，压迫周围神经根，导致腰背痛。其发病通常因年龄的因素而导致椎间盘纤维环退变，暴力创伤也可以引起椎体骨折和椎间盘的脱出。轻微的椎间盘突出往往通过理疗、推拿以及按摩等保守方式获得痊愈，对于已经压迫神经根或脊髓的较为严重的椎间盘脱出，则应采取手术治疗，例如椎间孔镜下髓核摘除术。

椎间盘退变的过程中，髓核细胞(nucleus pulposus，NP)失去了自身弹性性质，增加组织剪切模量，改变胶原蛋白多糖固体基质的负载，对纤维环、脊柱周围韧带、肌肉和关节突关节施加异常的应力，进而导致椎间盘退变[29-30]。Akmal等[26]认为，烟草中的尼古丁通过干扰髓核细胞的代谢导致椎间盘退变进而引发背部疼痛。尼古丁显著抑制了髓核细胞的增殖能力以及细胞外基质蛋白的合成能力，促进Ⅰ型胶原合成的同时抑制了正常Ⅱ型胶原的产生。Nemoto等[31]给予大鼠每天20支香烟持续8周发现，髓核细胞坏死、纤维化，软骨退变，胶原合成减少，细胞外基质蛋白降解增加。暴露于香烟烟雾的小鼠模拟人体长期吸烟的模型中，Vo等[32]发现蛋白多糖的合成减少，椎间盘细胞外基质蛋白降解增加，用以缓冲蛋白聚糖内球间域发生断裂，引起蛋白聚糖的葡糖胺聚糖连接区的缺失。

烟草中的尼古丁通过收缩血管减少椎间盘的血液供应以及氧气供应，降解胶原纤维，干扰了正常椎间盘内环境的稳态，导致椎间盘退变，引起背部疼痛。

4 吸烟与骨性关节炎

流行病学研究证实了吸烟可以降低骨性关节炎(osteoarthritis，OA)的发病率。骨性关节炎也称为退行性关节炎、退行性关节病或骨关节病，是一组涉及关节软骨及软骨下骨退变的机械异常，其症状主要包括关节疼痛、压痛、僵硬以及交锁，有时伴有关节腔积液。其致病因素多种多样，包括遗传性因素、生长发育性因素、代谢性因素以及机械性因素，作用于关节软骨及软骨下骨，启动软骨退变这一不可逆转的病理过程。当软骨退变进一步加重，以至于下方的骨面裸露，就会引起骨质增生以及骨赘形成，关节周围肌肉萎缩，韧带松弛，影响关节的活动，导致病人出现一系列临床症状。

Felson等[33]对1 415例患者采用Framingham评分系统，进行长达36年的随访发现，吸烟患者骨性关节炎的发病率为28%，然而不吸烟患者为37.5%。在一项回顾性的研究中，Cerhan等[34]同样证实了吸烟可以保护关节软骨，降低骨性关节炎的发生率。Felson等[35]对负重膝关节骨性关节炎采用Kellgren-Lawrence评分系统发现，吸烟患者相对于不吸烟患者有着较低的发病风险(R=0.4，CI0.2～0.8)。Ying等[36]用尼古丁干预体外分离培养的健康人群以及骨性关节炎患者的软骨细胞，结果显示两者的增殖能力随着时间和剂量的增加而增加，骨性关节炎软骨细胞较正常软骨细胞生长变缓，Ⅱ型胶原的mRNA以及蛋白质表达水平增高。这些研究共同证实了吸烟对骨性关节炎是一种有利因素，保护关节软骨，延缓骨性关节炎的发生。

最近，一些纵向研究发现，吸烟人群的内侧胫股关节以及髌股关节有着较大的关节软骨缺损，结果表明吸烟也可以增加骨性关节炎的发病风险。Davies-Tuck等[37]以271例中年人群为研究对象，进行2年的随访，观察到吸烟患者的胫骨内侧和髌软骨缺损逐年增加，存在骨髓病变的患者有着较高的内侧软骨缺损风险。因此，吸烟可以导致骨髓发生病变，进而延伸到关节面，引起关节软骨的退变，这可能是吸烟增加骨性关节炎发病风险的潜在发病机制。

5 吸烟与类风湿关节炎

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种自身免疫性疾病，可导致慢性系统性炎症病变，侵犯许多组织和器官，其主要靶点是滑膜关节，如果不进行适当的治疗，将严重影响患者正常的关节功能与灵活性。RA在关节部位主要表现为滑膜炎症，侵犯关节面，限制关节活动，导致关节畸形和运动功能的丧失。其临床表现为关节肿胀、皮温升高、疼痛以及关节僵硬，尤其发生在晨起散步以及长时间不运动的时候。随着时间的推移，RA逐步侵犯多个关节，最常受累的部位是手部、足部以及颈椎小关节，对于大关节如肩关节和膝关节也会受累。

类风湿关节炎的致病因素众多，到目前为止，吸烟被学者广泛接受并进行了深入的研究。Lahiri等[38]通过对1948年至2011年已发表的病例对照研究、队列研究以及相关综述的查阅与分析发现，吸烟在类风湿关节炎人群中的归因危险度为18%～25%，男性患者风险较高，尤其是抗环瓜氨酸肽(ACPA+)抗体阳性的人群。Klareskog等[39]进行的一项流行病学调查发现，吸烟与HLA-DR SE基因对于抗瓜氨酸抗体阳性的类风湿关节炎患者有着显著的基因环境效应，并且同时具有吸烟史与HLA-DR SE基因双拷贝的人群相比两者均阴性的人群能够使类风湿关节炎的发病风险提高约21倍。Saevarsdottir等[40]在一项观察性队列研究中发现，常规应用改善病情抗风湿药(disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)治疗后，重度吸烟患者的临床恢复相比不吸烟患者的临床恢复要差。

吸烟可以引起关节病变，并且加重这一病理过程，除此之外，也可以引起皮下结节以及间质性肺病[41]。因此，吸烟作为一种危险因素损伤机体多个器官和组织，能够增加类风湿关节炎的发病率。

6 吸烟与骨骼肌病变

有学者证实，吸烟与骨骼肌肌力之间具有年龄相关性。在一项生长与健康的纵向研究中，选取21岁181例、27岁144例、32岁426例、36岁373例作为研究对象，分别对股四头肌的肌力进行测量发现，每周吸烟100 g在男性人群中可以使肌力下降2.9%，在女性人群中下降5.0%[42]。临床试验、体外以及体内研究证实，吸烟可以影响正常的骨骼肌代谢，促进氧化应激以及炎症的发生，过度表达能够介导骨骼肌萎缩的基因并激活相应的细胞内信号传导通路[43]。Combaret等[44]发现，在禁食、糖尿病、癌症以及进行地塞米松治疗的患者中，退变的骨骼肌存在特异性泛素蛋白酶-19(USP-19)mRNA以及蛋白质的表达升高。Liu等[45]在体内以及体外的研究中观察到，吸烟通过激活p38和ERK通路上调USP-19的表达，进而引起骨骼肌萎缩。

吸烟不仅可以导致肌力的下降，还能引起骨骼肌疼痛。在一些研究中，吸烟能够引起颈部、肩部以及下肢的疼痛。Palmer等[46]选择12 907例英国受试对象发放调查问卷，结果显示近期吸烟的人群相比不吸烟者发生骨骼肌疼痛的风险较高，主要集中在颈部、上肢和下肢。Brage等[47]在挪威家庭中发现，背部、颈部、上肢和下肢的骨骼肌疼痛多发生于吸烟人群。一种可能的机制是烟草中的化学物质作用于神经感受器或者干预神经周围营养物质的供应，另一种机制是吸烟导致疼痛的阈值降低，进而引发骨骼肌的疼痛[48]。

7 吸烟与肌腱病变

肌腱和韧带是乏血管组织，其血供来源主要是腱内膜和腱旁组织[49]。肌腱韧带损伤后，需要体循环提供细胞并分泌相应的细胞因子促进组织愈合[50]。烟草中主要成分是尼古丁，具有收缩血管的特性，限制肌腱韧带的血液供应，抑制损伤修复所需的各种因子，进而延迟肌腱韧带的愈合[51]。

Bruggeman等[52]对167例开放性跟腱修补术的患者进行回顾性研究，评估吸烟、皮质类固醇、糖尿病等与术后并发症的相关性，结果显示吸烟患者相对不吸烟患者有较多的术后并发症。Karim等[53]对进行前交叉韧带重建术患者的术后恢复情况采用IKDC评分系统，吸烟患者的IKDC得分显著低于不吸烟患者。Mallon等[54]对224例肩袖修补术的患者进行一项回顾性研究，对其术后恢复情况采用UCLA评分系统，结果显示不吸烟患者的得分显著高于吸烟患者，同时其术后疼痛程度较轻。Kukkonen等[55]发现，吸烟患者发生肩袖撕裂的发病年龄早于不吸烟患者。Carbone等[56]发现，吸烟作为一个重要的危险因素可以诱发肩袖撕裂，并且其撕裂的大小随着吸烟剂量的增加而增加。

除了临床研究证实了吸烟对肌腱韧带有着不利的影响，一些学者还进行了动物以及细胞实验。Gill等[51]对暴露于吸烟环境2个月的小鼠进行内侧副韧带(MCL)的创伤观察其愈合情况，发现第7天吸烟组的细胞密度以及Ⅰ型胶原的表达低于对照组。Duygulu等[57]对成年新西兰兔采用皮下注射尼古丁观察跟腱愈合，注射组的肌腱损伤部位仍有较大的缺口，胶原纤维排列紊乱，拉伸强度低于对照组。

吸烟作为一个重要的危险因素，可以导致肌腱病变以及损伤肌腱的延迟愈合，增加疼痛发生的强度和频率，增加韧带修复术后并发症的发病率，延长患者的住院时间。

综上所述，吸烟对骨骼肌肉系统有着不利的影响，可引起骨质疏松，延迟骨折愈合，导致背部疼痛，保护关节软骨，降低骨性关节炎发病率，诱发类风湿关节炎，导致骨骼肌的肌力下降，增加骨骼肌疼痛的发生率，并且导致肌腱病变以及损伤肌腱的延迟愈合。因此，应及时对患有骨骼肌肉系统疾病的吸烟患者采取相应的补救措施，即使是短暂的戒烟，也有利于改善其康复过程，减少术后并发症，缩短住院时间。

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2015-06-15

2015-08-27

国家自然科学基金青年基金资助项目(81201422)；江苏省自然科学基金青年基金资助项目(BK2012334)；东南大学基本科研业务费“创新基金”项目(3290002401)；国家大学生创新训练计划项目(1210286090)；中国博士后基金资助项目(2012M520983)；江苏省“六大人才高峰”资助项目 (2013-WSW-054)

张昕(1989-)，男，山东济宁人，在读医学硕士。E-mail:zhangxinseu@163.com

王宸 E-mail:chen_wang@seu.edu.cn; 芮云峰 E-mail:ruiyunfeng@126.com

张昕，王宸，芮云峰.吸烟与骨骼肌肉系统疾病[J].东南大学学报：医学版，2015，34(6)：1023-1028.

R685； R163.2

A

1671-6264(2015)06-1023-06

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.06．037