硝酸甘油影响兔脑动脉血流的实验研究

李卫民，张炽敏，，高启，史进军

(1.东南大学 医学院，江苏 南京 210009； 2.东南大学附属中大医院 超声科，江苏 南京 210009)

·论 著·

硝酸甘油影响兔脑动脉血流的实验研究

李卫民1，张炽敏1，2，高启2，史进军2

(1.东南大学 医学院，江苏 南京 210009； 2.东南大学附属中大医院 超声科，江苏 南京 210009)

目的:通过应用彩色多普勒血流显像(CDFI)检测家兔服用硝酸甘油(NTG)前后颈总动脉血流变化，探讨NTG对脑血流的影响。方法：选取健康成年家兔15只，麻醉后先用CDFI测定颈总动脉内径和基础的血流动力学参数，然后给予NTG，并在1 h内每隔5 min重复测定颈总动脉内径和血流动力学参数。对各个时间点的检测数据进行对比分析，并进行统计学处理。结果：与服用NTG前相比，服用NTG后的各时间点颈总动脉内径未见明显变化(P>0.05)，PSV、EDV、TAMAX、PI、RI均呈先降低后回升，逐渐恢复至基础状态的表现，5 min左右达最低水平，瞬时血流量也发生同步的变化。结论：服用NTG不影响家兔颈总动脉内径，但可使脑血流量有相应的短暂性降低。

硝酸甘油； 超声； 脑动脉； 家兔

硝酸甘油(nitroglycerin，NTG)作为一种改善血管平滑肌舒张功能的血管扩张剂，临床常用于缓解心绞痛和急性心肌梗死，改善慢性心力衰竭等症状[1]。在NTG的临床使用过程中，陆续出现一些不良反应的报道，常见的不良反应主要为头痛、头晕等脑部症状，严重者甚至出现晕厥、昏迷等[2-4]，曾有学者认为这可能与服用NTG后出现的脑血流紊乱有关[5]。本研究通过应用彩色多普勒血流显像(CDFI)检测家兔脑动脉血流在服用NTG前后的变化，探讨NTG对家兔脑动脉血流的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1实验对象 家兔15只，雌雄不限，体质量(3.05±0.63)kg。由东南大学医学院动物房提供。

1.1.2仪器 使用GE Logiq S6 超声显像仪，探头工作频率12 MHz。

1.1.3实验用药 NTG片剂，规格0.5 mg·片-1(北京益民药业有限公司，批号20150514)。给药方法和剂量模拟人体试验：将0.5 mg的片剂溶于0.5 ml生理盐水制成NTG悬浊液，试验时用1 ml注射器将NTG悬浊液滴入实验家兔口中0.025 ml[相当于0.5 mg·(60 kg)-1的人体用量]。

1.2 实验方法

实验家兔经2%戊巴比妥钠(剂量1 ml·kg-1，持续2 h左右)静脉麻醉后，固定于实验台上，暴露颈部，用8%的硫化钡溶液去除颈部兔毛。将超声探头置于颈部并显示右侧颈总动脉(common carotid artery，CCA)，同时将脉冲多普勒取样容积置于CCA中央(取样容积1 mm，声束与血流夹角为45°～60°)，测量基础状态的CCA内径和血流动力学参数：收缩期峰值流速(peak systolic velocity，PSV)、舒张末期血流速度(diastolic end flow velocity，EDV)、平均血流速度(mean time-averaged velocity，TAMAX)、搏动指数(pulsatility index，PI)和阻力指数(resistance index，RI)。在家兔舌下滴注NTG后，每隔5 min重复测量CCA相同部位的内径和血流动力学参数，持续时间1 h。

1.3 统计学处理

计量数据以均数±标准差表示，多组间血管内径和血流参数各时间点的比较用单因素重复测量方差分析，与用药前数据的比较采用配对t检验，应用SPSS 17.0软件对所采集信息进行分析，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 实验家兔基础的CCA超声表现

见图1。

a.CCA长轴切面图像； b.CCA彩色多普勒血流图； c.CCA脉冲多普勒血流频谱

图1 实验家兔CCA超声表现

2.2 服用NTG前后实验家兔CCA的超声检测结果

服用NTG前，服用5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60 min家兔CCA内径分别为(0.22±0.02)、(0.22±0.02)、(0.21±0.02)、(0.21±0.01)……(0.22±0.02) cm，服药前后各时间点CCA内径变化差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

服用NTG前后，实验家兔CCA血流动力学参数在各时间测量点所测的平均值见表1。从表中数据可以看出，服药后CCA的血流速度出现快速下降，于服药后5 min达到最低值，PI、RI也出现相应降低。于服药5 min后，CCA的血流动力学参数测值逐渐回升，1 h左右恢复至基础状态。CCA血流动力学参数受NTG影响的变化趋势见图2、3。

以瞬时血流量(Q)=3.14×TAMAX×D2/4的简易计算公式，粗略计算出家兔在服用NTG前后CCA各时间点的瞬时血流量变化(图4)。

3 讨 论

3.1 相关的研究及本研究的特点

近年来，虽然服用NTG出现脑部症状的报道并不少见，且已有研究认为NTG可致脑血流速度降低[6-8]，但可能限于研究方法的匮乏，有关于NTG导致脑血流变化的研究并不多，也不够深入。Dahl等[9]于1989年首先应用经颅多普勒超声(TCD)研究了NTG对大脑中动脉血流影响。与之相比，本研究的特点在于应用了近代先进的CDFI技术，相对于TCD，高频CDFI可在清晰显示血管结构的基础上，准确地测及血流速度，并以此计算血流量[10]。由于正常人脑血流的70%来源于CCA，其变化与脑血流的变化密切相关[11]。同时，本研究的方法和过程模拟人体试验，因此本研究结果除了有助于全面地评价NTG对脑血流的影响外，对进一步的人体试验也具有一定参考意义。

表1 服用NTG前后家兔CCA血流动力学参数测值

a与用药前比较P<0.05

图2 服用NTG前后家兔CCA血流速度变化趋势

图3 服用NTG前后家兔CCA PI、RI的变化趋势

图4 服用NTG前后家兔CCA瞬时血流量变化趋势图

3.2 NTG对家兔CCA血流的影响

NTG一直被公认的药理作用是扩张静脉、小动脉，降低动脉血压，减轻心脏负荷，从而降低心肌细胞耗氧量[12]。然而，本研究和以往的相关研究结果均表明，NTG可对脑血流产生影响，服用NTG后CCA血流速度降低。从图2曲线可以发现，NTG对CCA血流产生影响的时间点主要是在服药后0～5 min，即血流速度在服药后即刻出现快速下降，至5 min左右达到最低点；5 min后血流速度出现缓慢回升，约40 min后恢复至基础状态。这与NTG的药代动力学密切相关，舌下含服NTG 2～3 min即起效，5 min达最大，持续时间40 min左右[13]。从图3可见，在NTG影响CCA血流速度的同时，PI、RI也呈现同步的变化，NTG导致的CCA血流速度下降，PSV的降低幅度相对大于EDV，这可能与周围毛细血管网的开放，从而防止脑血流量过度降低有关。基于管道内液体流量与流速和管径的相关关系[14]，结合本实验中CCA管径在服用NTG后无明显变化的结果，我们进一步认为，在NTG作用下，CCA血流量与血流速度同步出现先下降后回升变化。

3.3 NTG影响脑血流量的潜在风险

在NTG作用下家兔CCA血流量出现瞬时降低，有可能是一个值得关注的负面作用。其原因在于：(1)CCA血流量的下降直接反映脑血流量的下降。图4结果表明，服用NTG后单侧CCA血流量下降的最低值可达到基础血流量的1/4左右，以脑部血供来自双侧颈总动脉和椎动脉推算，服用NTG后脑部血流量的瞬时降低可达单侧CCA血流降低量绝对值的两倍至四倍之间，这一结果有可能是人体服用NTG后出现脑部症状的主要原因。(2)NTG引起脑部血流量降低的特点是作用快，持续时间较长。服用NTG后5 min，脑部血流量快速下降至最低，这与文献中服用NTG后很快出现剧烈头痛的报道相一致。服用NTG后脑部血流量恢复至基础状态需要40 min左右，由于持续时间较长，对于脑血管储备功能不佳的老年人，有可能进一步加重脑组织的缺血、缺氧[15-16]。(3)老年人群是动脉粥样硬化疾病的发病主体，部分患者由于脑动脉狭窄的发生，其脑血管储备能力降低，缺血性脑卒中的发生率也相应增高[17]，对于合并脑动脉狭窄的心绞痛患者，含服NTG可能会在此基础上进一步加重缺血性脑卒中的发生，从而造成严重的后果。

本研究仅涉及服用NTG后对CCA血流的检测，进而分析NTG对脑血流的影响。限于研究条件，未就NTG对颅内脑动脉的直接作用，对心脏泵血功能的影响加以探讨。因此，有必要进行更深入的研究。

[1] MACKENZIE I S，MAKI-PETAJA K M，McENIERY C M，et al.Aldehyde dehydrogenase 2 plays a role in the bioactivation of nitroglycerin in humans[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005，25(9):1891-1895．

[2] THADANI U，RODGERS T.Side effects of using nitrates to treat angina[J].Expert Opin Drug Saf，2006，5(5)：667-674．

[3] THADANI U，RIPLEY T L.Side effects of using nitrates to treat heart failure and the acute coronary syndromes，unstable angina and acute myocardial infarction[J].Expert Opin Drug Saf，2007，6(4)：385-396．

[4] TEGELER C H，DAVIDAI G，GENGO F M，et al.Middle cerebral artery velocity correlates with nitroglycerin-induced headache onset[J].J Neuroimaging，1996，6(2):81-86．

[5] 刘济英，侯军.血管痉挛性头痛舌下含化硝酸甘油的脑血流改变[J].中国当代医药，2010，17(11):27-28．

[6] THOMSEN L L，IVERSEN H K，OLESEN J.Cerebral blood flow velocities are reduced during attacks of unilateral migraine without aura[J].Cephalalgia，1995，15(2):109-116．

[7] ZWETSLOOT C P，CAEKEBEKE J F，JANSEN J C，et al.Blood flow velocity changes in migraine attacks-atranscranial Doppler study[J].Cephalalgia，1991，11(2):103-107．

[8] KASSAB M Y，MAJID A，BAKHTAR O，et al.Transcranial Doppler measurements in migraine and nitroglycerin headache[J].J Headache Pain，2007，8(5):289-293．

[9] DAHL A，RUSSELL D，NYBERG-HANSEN R，et al.Effect of nitroglycerin on cerebral circulation measured by transcranial Doppler and SPECT[J].Stroke，1989，20(12)：1733-1736.

[10] 李小卫，赵艳芳，刘平，等.老老年高血压患者颈动脉病变与血压变异关系的临床分析[J].现代医学，2012，40(6):685-687．

[11] 姜玉新，王志刚，胡兵，等.医学超声影像学[M].北京：人民卫生出版社，2010：338-339.

[12] 武维英，刘冬至，陈辉，等.硝酸甘油片和复方丹参滴丸治疗急性心绞痛的效果对比[J].中国当代医药，2014，21(15):70-71，74.

[13] 崔焕贞.硝酸酯类药物的应用与观察[J].山东医药工业，2002，21(4):22-23．

[14] 陈苏，肖萤，邱琼，等.连续超声检查急性中毒患者肾脏声像及肾血流量的研究[J].中国超声医学杂志，2011，27(12):1112-1115.

[15] CZABANKA M，ACKER G，JUSSEN D，et al.Collateralization and ischemia in hemodynamic cerebrovascular insufficiency[J].Acta Neurochir (Wien),2014，156(11):2051-2058.

[13] 林颖，孔丽，戴加飞，等.颈内动脉狭窄患者脑血管储备能力的研究[J].中华老年心脑血管病杂志，2013，15(4):379-381.

[16] GUPTA A，CHAZEN J L，HARTMAN M，et al.Cerebrovascular reserve and stroke risk in patients with carotid stenosis or occlusion：a systematic review and meta-analysis[J].Stroke,2012,43(11):2884-2891．

[17] 黄立安，董晓梅，徐安定，等.伴有颅内动脉狭窄的缺血性脑卒中患者脑血管储备能力研究[J].中国神经精神疾病杂志，2011，37(3):154-156.

Experiment on cerebral blood flow affected by nitroglycerin in rabbits

LI Wei-min1，ZHANG Chi-min1,2，GAO Qi2，SHI Jin-jun2

(1.SchoolofMedicine，SoutheastUniversity,Nanjing210009,China; 2.DepartmentofUltrasound，ZhongdaHospital,SoutheastUniversity,Nanjing210009，China)

Objective: To explore the effect of nitroglycerin(NTG)on cerebral blood flow.Methods:In 15 anesthetized healthy adult rabbits，the diameter(D) and blood flow hemodynamic parameters of right common carotid artery(CCA) were measured by color doppler flow imaging (CDFI)before and after NTG administration. The measuring timing of post-administration were 5，10，15，20，25，30，35，40，45，50，55 and 60 min. All data were compared and analyzed.Results:Compared with the basal level in the absence of nitroglycerin，the D in every point did not change(P> 0.05)，PSV，EDV，TAMAX，PI，RI，Q were decreased sharply at first 5min，and then recovered to basic performance within the following 35 min gradually.Conclusion:After NTG administration，the D of CCA is unchanged in rabbits，the blood flow is decreased，which indicate that the cerebral blood flow has a corresponding transient decline.

nitroglycerin； cerebral artery； ultrasound; rabbits

2015-09-07

2015-10-01

李卫民(1988-)，男，安徽宿州人，在读硕士研究生。E-mail：1005342597@qq.com

张炽敏 E-mail:13032544972@163.com

李卫民，张炽敏，高启，等.硝酸甘油影响脑动脉血流的动物实验研究[J].东南大学学报：医学版，2015，34(6)：1005-1008.

R-332; R972.3

A

1671-6264(2015)06-1005-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.06．033