猴B病毒研究进展

杨燕飞，周　洁，高　诚（1.扬州大学兽医学院，江苏扬州5009；.上海实验动物研究中心，上海0103）



猴B病毒研究进展

杨燕飞1，2，周洁2＊，高诚2
（1.扬州大学兽医学院，江苏扬州225009；2.上海实验动物研究中心，上海201203）

摘 要：猴B病毒（MBV）是生物安全4级病原，其自然宿主是猴，在猴群中广泛存在，猴感染后无症状或出现轻微的疱疹，而人感染后可出现神经症状或致死性的进行性脑脊髓炎，死亡率较高。MBV可在猴和人的感觉神经节潜伏，间歇性复活排毒，常导致检测结果假阴性；另外，MBV与HSV、SA8等有广泛的抗原交叉性，常导致检测结果假阳性。因此，MBV对检测时间及检测方法的敏感性、特异性有较高要求。目前没有针对MBV的有效疫苗和药物，全面了解MBV并采取适当的预防措施才能有效地避免MBV感染。

关键词：猴B病毒；潜伏感染；检测；预防

非人灵长类动物（non-human primates，NHP）在生物医学研究中的应用越来越广泛，其对工作人员的健康及对试验研究的影响也日益受到重视。猴B病毒（Monkey B virus，MBV）在猴群中广泛存在，多呈良性经过，却对人类健康有很大的威胁，感染后可导致脑脊髓炎，病死率高达80%，是从猴传染到人的唯一致命的α疱疹病毒。本文主要介绍了MBV的生物学特性及猴和人类感染的危险性，总结了目前常用的检测方法和切实有效的预防措施。

1　猴B病毒的溯源及命名

1932年，一位实验室工作者被表观健康的恒河猴咬伤手，15d后死于进行性脑脊髓炎。1934年，Sabin［1］从该病例的神经组织分离到并能在兔复制出类似疾病的疱疹病毒，并将其命名为疱疹B病毒（Herpes B Virus）。猴B病毒也称作疱疹B病毒、猴疱疹病毒，但是这些名称不是官方认可的，国际病毒分类委员会（ICTV）于1999年将其定义为猴疱疹病毒Ⅰ型（Cercopithecine herpesvirus 1，CHV-1）［2］，2008年更名为Macacine herpesvirus 1 （McHV1），在分类学上属疱疹病毒科、α-疱疹病毒亚科、单纯疱疹病毒属，与人单纯疱疹病毒（Herpes simplex virus，HSV），包括HSV-1和HSV-2同在一类别［3］。

2　MBV生物学特征

2.1MBV结构及物理特性

MBV核酸是双股线状DNA，病毒粒子呈球形，直径180nm～200nm，主要由髓芯、衣壳和囊膜组成。髓芯由DNA和蛋白质缠绕而成；衣壳为正二十面体，内含162个壳微粒，主要成分为多肽；囊膜由脂质和糖蛋白组成，在病毒粒子周围形成具有环状突起的吸附器，有助于侵入易感细胞。

MBV对乙醚、脱氧胆碱酸盐、氯仿等脂溶剂敏感，对热也敏感；某些酶类如膜蛋白酶、碱性磷酸酶、磷脂酶C和链霉蛋白酶等也可使病毒囊膜变性，从而阻止病毒吸附与侵入易感细胞。MBV对热敏感，50℃30min或X射线、紫外线均能将其杀灭，长期保存需置于-70℃冰箱中［4］。

2.2MBV分子生物学特征

通过对从不同种的猴分离到的MBV基因组序列比较和限制性片段长度多态性分析发现，不同来源的MBV存在不同的基因型，目前按其宿主不同已鉴定出4种病毒基因型，即逐尾猴、恒河猴、食蟹猴及日本猕猴，其基因型与猴的种系直接相关［5-6］，但MBV只有1个血清型，抗原性稳定，不易发生变异，它与HSV和非洲绿猴疱疹病毒（simian agent 8，SA8，即cercopithecine herpesvirus 2）有密切的抗原关系［4］。

Perelygina L等［7］用限制性内切酶BamHⅠ、KpnⅠ、SalⅠ、PstⅠ和XhoⅠ处理MBV E2490株DNA和pUC19载体，将酶切片段连接到载体上，经过DNA Star及GenMark等的分析，测出了其全部基因序列（GenBank登录号：AF533768）全长156 789bp，G+C含量74.5%，具有α疱疹病毒全部的基因结构特征。MBV的两个复制起始区oriL 和oriS均为串联复制，且与HSV的oriL和oriS的位置相对应。MBV的DNA复制存在6个起点：UL区域的oriL的2个拷贝（oriL1和oriL2），末端和内部RS区域分别有oriS1和oriS2的2个拷贝。复制起始区都有1个94bp回文序列的核心元件，包含2个起始区结合蛋白（OBP）结合位点，即boxⅠ和boxⅢ。

MBV和HSV的氨基酸一致性从26.6% （US5）到87.7%（UL15）不等，MBV缺乏HSVγ34. 5基因，其他所有基因都与HSV的同源基因相同，并对照命名。HSVγ34.5基因编码感染细胞蛋白34.5（ICP34.5），是一种神经毒力因子，其功能主要有：①改变宿主蛋白磷酸酶1α，使其失去对翻译起始因子eIF2α脱磷酸作用，抑制诱导蛋白激酶R的抗病毒作用，从而阻止蛋白的合成；②使病毒能在被感染动物的外周和中枢神经系统内复制。MBV可能存在别的基因来补偿γ134.5基因的缺失，也可能产生了独特的机制来抑制蛋白质的合成和宿主神经细胞对其DNA复制的破坏［1，6］。通过对MBV UL区域互补链的统计学分析发现了假定存在的双外显子基因UL53A（位于112 186～112 495和112 755 ～113 344），编码一个亲水碱基蛋白（pI 11.9），氨基酸偏重于Pro和Arg，是MBV和HSV在基因方面为数不多的本质区别之一，很可能是造成MBV和HSV在人类发病机理差异的重要原因［7-8］。以与HSV-1和HSV-2蛋白相似性的程度为基础，可以把MBV蛋白分成3组：最大的第1组（46个蛋白）表现出与HSV-2极大的相似性，如DNA分裂和包装蛋白；第2组（20个蛋白），表现出与HSV-1很高的相似性，如衣壳蛋白；第3组（7个蛋白），与HSV-1和HSV-2的蛋白都非常相似。能使HSV-1在口面部、HSV-2在生殖部位高效复制的蛋白还不清楚，但是MBV蛋白与HSV-1和HSV-2的相似性也许能解释MBV在两个部位都能高效复制的事实［8］。

2.3MBV的自然宿主及其培养特性

MBV主要存在于亚洲尤其是印度系猕猴属，如恒河猴、食蟹猴、豚尾猴、台湾猴、日本猕猴、僧帽猴、短尾猴等，染病动物黏液、皮肤、口腔、生殖道分泌物均可传染给其他动物，母猴垂直传播给仔猴的几率极低［9］。

MBV缺乏宿主限制性，可在原代大鼠、小鼠、豚鼠、金黄地鼠、猴、兔、猪和猫肾细胞、鸡胚绒毛尿囊膜细胞、Vero细胞、Hela细胞、KB细胞和Hep-2细胞上良好增殖，但在不同细胞上增殖快慢不同，而且在MDCK细胞上几乎不增殖［2，4］。MBV对兔肾细胞最易感，可使细胞变圆、坏死、脱落；在鸡胚绒毛尿囊膜细胞、兔肾细胞、原代猴细胞及Vero细胞上均可形成大小不一的空斑和嗜酸性核内包涵体［4］。

3　MBV感染状况

3.1MBV对猴群的感染状况

王吉等［10］用ELISA方法对2003年-2008年送检的实验猴血清进行MBV检测，发现每年的抗体阳性率均不同（32.46%～48.29%），不同年龄段抗体阳性率差异显著，且随着年龄的增长而升高，另外雌性抗体阳性率高于雄性，但差异不显著。朱林等［11］用PCR方法对人工饲养的中国猕猴进行MBV检测，阳性感染率为23.11%。Di Giacomo R F等［12］报道野生猴MBV抗体阳性率为80.0%，自繁猴仅为3.0%；Jones-Engel L等［13］报道成年野生猴的抗体阳性率达到70%～100%，Huff L等报道典型管理条件下的抗体阳性率低至2%～3%，昆明亚灵生物科技有限公司室外猴场的MBV阳性群自繁幼猴的阳性率也仅为6.3%［15］，可见野生猴抗体阳性率远高于自繁猴，这可能是由于野生猴群居生活，直接接触频繁，而自繁猴生活环境控制严格，一般单笼或小群体（2只～3只）饲养，相互间传染的可能性降低。

在猴群中MBV主要经交配、咬伤或抓伤、带毒唾液经损伤的皮肤或黏膜直接传播，也可以通过污染物间接传播［4］，但抗体阳性的母猴不会垂直传播给其新生幼猴［16］。猴感染后通常不表现或很少表现临床症状，有时在舌背面和口腔黏膜与皮肤交界的口唇部及口腔内其他部位出现充满液体的小疱疹，这些疱疹最终破裂形成溃疡，表面覆盖着纤维素性坏死性痂皮，常在7d～14d自愈，不留瘢痕，偶见严重程度不等的结膜炎，一般没有生殖道损伤的症状［2，5］，但病毒可长期在其上呼吸道或泌尿生殖器官附近的神经节及组织器官内潜伏，经唾液、尿液、生殖器分泌物间歇性排毒［4，16］，通常排毒时间为几个小时，仅在初次感染、继发感染或正在患其他疾病的猴子中偶见持续排毒4周～6周者［2］。

猴群中MBV感染的发病机理与HSV相似，病毒在上皮组织中进行第1次增殖，然后由感觉和运动神经末梢摄入，通过轴突运输至神经元细胞核中。在感染最初1周～2周内也许能在复制点的表皮中分离到病毒，尽管那时候病变可能不明显。宿主对HSV入侵的反应是通过非特异性细胞免疫介导的免疫机制，主要涉及到天然杀伤细胞和单核吞噬细胞来破坏感染细胞，这种免疫发病机理对病变形成起了部分作用［2］。

3.2MBV对人类的感染状况

全球已有超过43例人感染MBV的报道，2/3集中在美国，其他分布在英国和加拿大［5］。阳性猴的口腔、眼、生殖道分泌物、脑脊液及中枢神经系统组织、原代猴肾细胞培养物都是潜在的感染源，被猴咬伤、抓伤、暴露于猴组织培养材料、组织培养瓶碎片、在剖解过程中暴露于猴组织、针头刺伤、笼具刮伤、黏液飞溅等都可能引起人的感染，但未见人暴露于猴外周血后被感染的报道［4，9］，人与人之间的传播到目前为止也仅有一例，人感染MBV后进行二次传染的概率极低［5］。

MBV的潜伏期约为2d～30d，也有超过10年的，一旦发病，症状常在10d内快速进展［5］。典型的临床经过是暴露后约2d，在暴露点长出小泡状皮疹，并伴有发痒、疼痛、麻痹的症状，一些病人在感染部位近端出现淋巴结病；此后约10d～20d，出现发烧、肌痛、暴露处感觉异常、腹痛等，肺、肝等内脏器官也可能有伴随症；末期出现脑膜炎、视网膜炎、结膜炎症状，而后多数死亡，未经治疗的感染者死亡率大约为80%，幸存者也会出现神经后遗症［5，9］。

人类MBV感染的发病机理似乎与HSV相似，病毒最初在皮肤内复制，局部出现炎症病变，而且病毒可入侵局部的淋巴结发生出血或局灶性坏死，随后病毒沿末梢神经进入脊髓，最后到达脑。多器官受累的全身性MBV感染与HSV相关性内脏感染相似，但是MBV感染引起的脑炎累及全脑，而HSV-1引起的脑炎局限于颞叶［2］。

3.3MBV感染发病机制

研究MBV发病机制的动物实验不多，从历史上看，兔子是研究MBV发病机制的最佳动物模型，因为兔子对MBV感染非常敏感，几乎任何接种方法（包括吸入）都能使兔子快速发病。一些研究者用小鼠作为模型进行研究，发现小鼠年龄尤其是品系显著影响MBV的感染能力，Balb/c小鼠在MBV作用下易感中枢神经系统（CNS）疾病，而C57小鼠对所有测试的MBV分离株都有抵抗力。进一步研究表明机体在感染位点局部产生有效的β-IFN反应的能力可能是决定MBV感染能力的关键因素［17］。

4　MBV检测方法

MBV属于生物安全（BSL）4级病原体，浓缩MBV材料的研究应在P4实验室进行，而检测可疑MBV材料应在P3或以上级实验室进行［9］。

4.1病毒学方法

MBV的分离培养是感染的标准诊断方法，也是对感染性MBV的临床样品检测和定量的唯一方法。目前用于培养MBV的细胞系主要有Vero细胞、Hela细胞及其他体外已建立的上皮细胞系，通过观察接种临床样品后的细胞是否出现特征性细胞病变（CPE）和嗜酸性核内包涵体来判断MBV存在与否；LLC-MK2细胞支持MBV生长而不支持HSV生长，可用于二者的鉴别［2，5］。

Black D H等［18］将绿色荧光蛋白（GFP）的序列与MBV的转录调控因子的序列相结合导入Vero细胞，再选择性状稳定的细胞构建了一个细胞系DBG3，此细胞系只有在MBV或其他相关的灵长类疱疹病毒感染时才有GFP表达，在倒置荧光显微镜下可直接观察CPE及GFP。此方法减少了MBV暴露的机会，降低了感染的风险，而且通过GFP的表达检测MBV比常规显微镜观察CPE更加快速准确。

4.2分子生物学方法

Hirano M等［19］用PCR方法扩增MBV gG片段，而以HSV为模板在相同条件下扩增没有获得产物，因此可以用此方法鉴别MBV和HSV。Perelygina L等［20］基于MBV E2490株gG基因的非保守序列设计引物建立了实时定量PCR方法，可用于MBV和与其密切相关的α疱疹病毒的鉴别诊断。PCR检测的方法可以检测到低至10个拷贝的MBV，灵敏、快速、特异性高，减少了病毒培养的危险性［2，4，21］。

4.3血清学方法

HSV、SA8、狒狒疱疹病毒（Herpesvirus papio 2，HVP2）等与MBV有广泛的抗原交叉性，这是血清学方法诊断MBV的一大阻力，但同时这些病原也可用作MBV的替代抗原，贺争鸣等［22］用HSV-1 SM44株做抗原的ELISA方法与美国Bio Reliance公司用MBV做抗原的ELISA方法相比，检测结果符合率为98.02%（差异不显著）。使用替代抗原可以减少操作MBV的危险性，但是检测的灵敏度明显低于用原病毒作为抗原所建立的检测方法。目前较为常用的血清学检测方法是玻片酶免法（IEA）［23］、ELISA法，Katz等设计了一种快速ELISA用于检测猴或人血清中MBV、HSV-1、SA8抗体［2，5］。

Perelygina L等［24］对MBV各个糖蛋白的诊断潜能进行了研究，糖蛋白B（gB）、糖蛋白C（gC）、糖蛋白D（gD）、膜相关糖蛋白G（mgG）分别作为抗原的ELISA方法的检测敏感性分别为100%、97. 3%、88.0%、80.0%，表明这4种蛋白有比较高的诊断潜能，其中mgG不与HSV-1和HSV-2产生的抗体反应，可能是MBV最具特异性的片段，对区分MBV抗体和其他α疱疹病毒产生的抗体有较大的价值。Perelygina等还将gB、gC、gD重组作为抗原包被，这种ELISA方法的敏感性是100%；David K等［25］将gB、gC、gD和mgG 4种蛋白重组建立recombinant-based ELISA（rELISA）方法，也证实rELISA比滴度ELISA（tELISA）和Western blot方法更客观可靠。

Perelygina L等［24］曾在MBV gD表位库中筛选出一个免疫优势表位（gD362-370），试验证实有95%MBV感染的猴血清样品及80%MBV感染的人血清样品中含有针对该表位的抗体，而HSV-1和HSV-2抗血清并不与该表位反应。尽管后来证实合成肽组合比单一表位的敏感性更好，但是对免疫优势表位的探索和研究从未停止，张金阳等用网络分析数据库对mgG进行生物信息学分析和预测，预测到其含19个潜在抗原表位和14个线性抗原表位；叶华虎等［27］用在线软件预测得到gD有7个可能的表位肽段，后经试验证实其中4个表位的敏感性较高。合成优势表位肽段作为抗原可避免操作MBV原病毒的危险性，有利于建立安全高效的检测方法。

值得注意的是，MBV可在感觉神经节中潜伏，潜伏期间不进行复制，所以取三叉神经和骶神经节样本进行检测的结果才比较准确，但是这对活体动物有损伤，所以只能多次取口腔、结膜、生殖道拭子或血液进行检测，尽量避免因MBV潜伏期造成的假阴性结果［2，17］。

5　MBV的预防及治疗

MBV的预防需遵循疾病控制和预防中心（CDC）制定的准则，包括：①提高工作人员对MBV及其危险性的认知；②建立并维护没有MBV的种群；③在获取动物样品前，用物理或化学方法限制其活动；④强制使用个人防护用具；⑤正确的事故报告和恰当的伤口处理［16］。

有研究表明与猴子接触后有1∶50～1∶250的潜在可能暴露于MBV，而且暴露的类型和暴露之后到清洗暴露点之间拖延的时间是发病风险的重要决定因素［16］。被咬伤或抓伤或暴露于潜在感染源后应立即用洗必泰或肥皂水清洗，清洗至少持续15 min；眼或黏膜暴露于MBV后应立即用灭菌盐水或水冲洗15min以上。清洗时应轻轻按摩伤口，使其充分接触洗液，建议不要切开伤口。皮肤暴露可用碘酊使病毒失活［9］。

暴露后应至P3或P4实验室进行血清学检测，最少应检测3次：第1次在暴露后及时进行；第2次在暴露后3周～6周或有临床症状出现时进行，若血清水平变化或滴度明显上升（≥4倍）则表明发生了急性感染；第3次应在暴露后3个月内进行［9］。

目前，阿昔洛韦或更昔洛韦是推荐的针对MBV的抗病毒制剂［16］，而对于孕妇，则推荐使用无环鸟苷，剂量为15mg/kg，因为无环鸟苷的临床使用经验最丰富，对于外周神经系统或CNS症状确定的患者，建议用比无环鸟苷更有效的二羟丙氧甲基鸟苷（DHPG）治疗，剂量为5mg/kg，一日2次。但是这些药物都不能完全消灭MBV，患者需终身用药，中断治疗将可能导致病毒活化、排毒、再次感染［2，9］。

MBV的抗血清可以中和HSV，但HSV的抗血清中和MBV的能力很小，所以研究者们不提倡用HSV球蛋白进行异型保护。Hull用福尔马林灭活MBV制成疫苗，虽可引起抗体反应，但抗体滴度较低，需经常加强免疫（3个月1次），进一步研究表明它在体内引起异源HSV抗体反应，试验数据不具有结论性。Bennett等用表达MBV gD的重组牛痘病毒制成疫苗，8d内使10/11兔得到保护。Loomis-Huff将MBV的gB基因与质粒载体连接注射小鼠和恒河猴，可引起体液免疫反应，发展了MBV的DNA疫苗［16，21］。MBV感染的潜伏性和复发性阻碍了疫苗的发展，近几年对MBV疫苗的研究并未取得突破性进展。

6　结语

NHP由于与人类有相近的生长、生理和进化关系，已成为生物医学研究中必不可少的动物模型，其携带的病原体和易感的传染性病原也成了人们研究的重点［18］。猕猴和人类感染MBV后临床表现的极大差异和人类感染的高致死率引起人们的高度重视，将其列为BSL-4级病原，只能在P3或P4实验室进行研究，虽然在一定程度上限制了对MBV的研究，但是研究从未停止，对MBV的认识不断深入和完善。美国国家研究资源中心（NCRR）1988年发起建立无MBV的SPF恒河猴种群的项目，到目前为止，国内外都已建成无MBV的猴群［20-21］，但非SPF猴仍在广泛使用，而且MBV潜伏感染、间歇重新激活的特点使得准确检测出感染动物相当困难，MBV与HSV、SA8等病原体的抗原交叉性也增加了确诊MBV感染的难度，这些都表明不可能完全消除MBV感染人类的可能性。此外，HSV抗体不能中和MBV，目前也没有可靠的疫苗，虽然阿昔洛韦或更昔洛韦能有效对抗MBV，但是也不能完全消灭MBV，所以，最重要的是预防，加强个人防护，按照规范、安全的操作步骤进行，被咬伤或抓伤时不要依赖猴的SPF状态，应立即处理伤口，及时检测和治疗。虽然感染MBV的人数远远少于被猴抓伤、咬伤的人数，但不能抱有侥幸心理，因为MBV可在人体潜伏感染，很可能出现假阴性的检测结果，要时刻关注自己的身体状况［9］。

对MBV生物学特性的研究已较清楚，但其在猕猴和人体内的发病机理及机体对MBV的免疫反应有待进一步研究，针对MBV的特异性诊断方法和特效药物、疫苗也有待于继续研究和开发应用。只有做好预防工作、建立快速准确的诊断方法、开发高效可行的治疗手段，才有可能消除MBV感染人类致死的危险性。

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Progress on Monkey B Virus

YANG Yan-fei1，2，ZHOU Jie2，GAO Cheng2
（1.College of Veterinary Medicine，Yangzhou University，Yangzhou，Jiangsu，225009，China；2.Shanghai Research Center of Laboratory Animal，Shanghai，201203，China）

Abstract：Monkey B virus（MBV）is one of BSL-4zoonotic agents.It naturally infects conventional population of macaques，which may show asymptomatic or slight herpes lesions.While it transmits to humans，it can cause neurological symptoms or progressive encephalomyelitis with high mortality.MBV can establish latent infection in sensory ganglia，then periodic reactive and shedding，often lead to false negative testing result.Moreover，there is extensive antigenic cross-reactivity among MBV and HSV and SA8and so on，it usually causes false positive detection results.Therefore，it's a challenge to the test time and the sensitivity and specificity of detection methods.There is no specific vaccine and antiviral drugs.The comprehensive understanding of MBV and taking appropriate preventive measures is the most important.This will help you avoid the infection of MBV.

Key words：Monkey B virus；latent infection；detection；prevention

作者简介：杨燕飞（1991-），女，江苏南通人，硕士研究生，主要从事实验动物病毒学研究。＊通讯作者

基金项目：上海市科委科技创新行动计划项目（13140900600）

收稿日期：2015-02-03

中图分类号：S855.3

文献标识码：A

文章编号：1007-5038（2015）07-0094-06