乳腺癌循环肿瘤细胞临床研究进展

钱柏锋，尹鑫，石欣

(1.东南大学 医学院，江苏 南京 210009；2.中国药科大学 英语系，江苏 南京 210009)

·综 述·

乳腺癌循环肿瘤细胞临床研究进展

钱柏锋1，尹鑫2，石欣1

(1.东南大学 医学院，江苏 南京 210009；2.中国药科大学 英语系，江苏 南京 210009)

目前，乳腺癌治疗已逐步进入分子分型治疗时代，为患者提供了有效的个体化治疗。而乳腺癌循环肿瘤细胞的发现更能为乳腺癌个体化治疗提供了新的治疗靶点、监控指标以及疗效和预后的评价指标。作者就近年来乳腺癌循环肿瘤细胞与乳腺癌化疗、内分泌治疗及分子靶向治疗的相关临床研究作一综述。

乳腺癌；循环肿瘤细胞；个体化治疗；文献综述

肿瘤转移是乳腺癌引起患者死亡的主要原因，但到目前为止，肿瘤的转移机制仍然是一个谜。有研究者发现，乳腺癌早期就有肿瘤细胞从原发灶脱落，进入血液循环，导致全身扩散[1]，这种肿瘤细胞被称为循环肿瘤细胞(circulating tumor cells，CTCs)。CTCs在肿瘤的转移过程中起重要作用，它能反映肿瘤负荷、预测疾病发展，从而协助治疗决策。然而CTCs在血液中的数量极为稀少，晚期患者中每10亿个正常血细胞中大约有1个癌细胞，使其检测困难，故未在临床广泛应用。Cellsearch系统的问世证实了转移性乳腺癌患者外周血CTCs的个数是影响预后的独立因素[2]，掀起了对乳腺癌循环肿瘤细胞的研究热潮。作者将对乳腺癌循环肿瘤细胞与临床治疗的研究进展作一综述。

1 CTCs与乳腺癌化疗

研究发现，系统性全身化疗可改变外周血中CTCs的数量。Usiakova等[3]利用AdnaTest检测乳腺癌患者CTCs对化疗的反应，发现早期无转移的新辅助化疗乳腺癌患者组，CTCs阳性率由化疗前的35%降至5%，辅助化疗组从26%降至13%，转移性乳腺癌组从43%降至12%。另外，该研究发现，治疗后CTCs转变为阳性或持续阳性是发展成转移性乳腺癌的高危因素。Pachmann等[4]利用激光扫描仪检测91例辅助化疗前、化疗期间及化疗结束后的CTCs数量，发现与化疗前相比，化疗结束后CTCs数量减少至1/10的有28例，变化在1/10与10倍之间的有30例，增加10倍的有33例；观察40个月后，复发的患者各为1例、5例、14例，3组之间差异有统计学意义(P<0.001)，表明治疗前、后CTCs数目增加10倍以上(即使最初治疗有效)是肿瘤具有侵袭性的标志，也是肿瘤复发的强力预测指标。

对于早期化疗过程引起的CTCs变化是否需要更改化疗方案，最近有研究[5]已得出结论：对于在接受一线化疗21 d后出现持续增长CTCs的转移性乳腺癌患者，早期改变化疗方案并不延长总体生存率，对于这些患者而言，一个有效的综合治疗方案，要好于标准化疗。然而，如何利用CTCs检测化疗效果及指导临床治疗仍需更多相关的临床研究。

2 CTCs与乳腺癌内分泌治疗

目前临床上根据乳腺癌原发肿瘤雌激素受体(estrogen receptor，ER)及孕激素受体(progesterone receptor，PR)过表达情况，来决定是否用内分泌治疗。但研究发现，同样存在着原发肿瘤组织学ER及PR表达与外周血中CTCs的ER及PR表达不一致性及原发肿瘤细胞脱落变成CTCs过程中的ER及PR表达存在着丢失和获得的情况。Gradilone等[6]发现16例原发肿瘤组织学ER阳性的患者中有10例患者外周血CTCs ER阴性，而在12例原发肿瘤组织学ER阴性的患者中未发现外周血中CTCs ER阳性者。同样，Aktas等[7]发现在62例原发肿瘤组织学ER阳性的患者中有48例CTCs ER阴性者，而原发肿瘤组织学PR阳性的53例患者中有46例CTCs不表达PR。至今仅有1篇研究报道了乳腺癌内分泌治疗对CTCs中ER表达的影响。Nadal等[8]研究乳腺癌辅助治疗(包括化疗、内分泌及靶向治疗)3个周期后CTCs中ER、PR的变化，发现治疗前、后8例原发肿瘤组织学ER阳性患者中有2例由CTCs ER阳性转变成阴性，对此，尚需更多的相关临床研究。

目前，乳腺癌中存在着原发肿瘤与CTCs ER表达的异质性，但由于检测方法尚未统一，定义CTCs ER表达阳性的阈值尚未明确，仍需大量研究确定与临床预后相关的阈值。另外，乳腺癌内分泌治疗是否让原发肿瘤组织学ER阴性但CTCs ER阳性的患者受益同样需要相关临床研究证实。

3 CTCs与乳腺癌分子靶向治疗

作为乳腺癌的分子靶向治疗的目标，原癌基因人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)的表达在治疗及预后过程中非常重要。因为HER2在20%～50%乳腺癌患者的原发肿瘤中是过表达的，其过表达意味着乳腺癌患者预后不良[9]。目前，抗HER2治疗的药物有曲妥珠单抗、拉帕替尼等，它们联合化疗或序贯治疗均可以显著降低乳腺癌的局部复发，改善患者预后[10-11]。

现在有研究发现，乳腺癌患者外周血中的CTCs也存在着HER2过表达，而且同一乳腺癌患者原发肿瘤与CTCs中HER2表达存在显著差异。2009年Peatrin等[12]用CellSearch系统检测66例进展期乳腺癌患者外周血中CTCs HER2的表达，发现29%(8/28)的原发肿瘤组织学HER2阴性但CTCs HER2阳性，42%(5/12)的原发肿瘤组织学HER2阳性但CTCs HER2阴性。另外，2012年Hayashi等[13]用CellSearch系统检测52例刚开始第一个系统治疗的转移性乳腺癌患者外周血中CTCs HER2表达，发现14%(3/22)的原发肿瘤组织学HER2阴性但CTCs HER2阳性，44%(4/9)的原发肿瘤组织学HER2阳性但CTCs HER2阴性。

只有少量的研究探讨CTCs HER2过表达的临床意义，发现不管原发肿瘤组织学HER2水平如何，CTCs HER2阳性是原发性乳腺癌和转移性乳腺癌的一个不利的预后指标。Apostolaki等[14]利用RT-PCR研究了Ⅰ期、Ⅱ期乳腺癌辅助化疗后外周血CTCs HER2阳性与预后的关系，发现化疗后CTCs HER2阳性与无病生存期的减少相关(P=0.006)，但与总生存期无关(P=0.2)。另外，Hayashi等[13]利用CellSearch研究转移性乳腺癌患者外周血CTCs HER2阳性与预后的关系，发现系统治疗后外周血CTCs HER2阳性者比阴性者的无病进展期(P=0.001)和总生存期(P=0.013)更短。

目前，临床上依据原发肿瘤组织学的HER2表达情况，来决定是否给予患者以抗HER2的靶向治疗。而对于存在着原发肿瘤组织学HER2阴性而CTCs HER2阳性的乳腺癌患者，早在2004年Meng等[15]对其进行了研究。他们筛选出的9例原发肿瘤组织学HER2阴性而CTCs HER2阳性的患者，4例接受曲妥珠单抗治疗，其中3例有效(1例患者完全缓解，2例患者部分缓解)。说明在一定程度上，原发肿瘤组织学HER2阴性而CTCs HER2阳性的患者仍可在曲妥珠单抗治疗中获益。另外，Liu等[16]对原发肿瘤组织学HER2阳性的27例患者根据其CTCs HER2的阳性情况(阈值为HER2 3+>30%)和是否接受曲妥珠单抗治疗分成4组，发现原发肿瘤组织学HER2阳性及CTCs HER2阳性接受曲妥珠单抗治疗组的中位无病进展期明显优于其他各组。另外，原发肿瘤组织学HER2阳性而CTCs HER2阴性者接受曲妥珠单抗治疗与不接受曲妥珠单抗治疗相比较，中位无病进展期无明显提高(2.5个月vs0.9个月，P=0.499)，这在一定程度上说明，即使原发肿瘤组织学HER2阳性而CTCs HER2阴性对接受曲妥珠单抗治疗未必获益。所以，乳腺癌患者外周血中CTCs HER2表达水平对其在抗HER2治疗中是否获益，仍需要做大量相关的临床研究。

原发肿瘤组织学及外周血中CTCs HER2表达存在差异，可能部分源于检测技术或方法的不同及灵敏度或阈值的不同，但不能否认的是，有部分来源于病理生理的原因。Munzone等[17]研究发现，在乳腺癌进展或治疗过程中存在CTCs HER2的丢失和获得的现象，这也证实HER2表达的差异有源于乳腺癌病理生理的可能。虽然有部分研究已证实:原发肿瘤组织学HER2阴性而CTCs HER2阳性的患者仍可在曲妥珠单抗治疗中获益，原发肿瘤组织学HER2阳性而CTCs HER2阴性者接受曲妥珠单抗治疗未必获益，但这些研究都是小样本、单中心研究。关于是否依据CTCs HER2过表达水平来对乳腺癌进行抗HER2治疗，仍需要前瞻性、大样本、多中心、双盲的研究。

4 结 论

乳腺癌CTCs对于评价疗效、指导临床治疗及评估临床预后均有一定临床价值。但由于目前尚缺乏统一的公认的CTCs检测仪器及评价临床疗效的阈值，其应用于临床检测及指导临床治疗为时尚早，仍需要大量的前瞻性、大样本、多中心的相关临床研究。尽管如此，但我们相信在乳腺癌的分子分型治疗时代，外周血中CTCs的分子分型将代替原发肿瘤组织学的分子分型，这将更好地指导临床治疗，使患者得到更佳的临床疗效，最终实现乳腺癌个体化治疗。

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2014-10-23

2015-01-23

钱柏锋(1990-)，男，浙江慈溪人，在读硕士研究生。E-mail:mike1232006@126.com

石欣 E-mail:shixined@126.com

钱柏锋，尹鑫，石欣.乳腺癌循环肿瘤细胞临床研究进展[J].东南大学学报:医学版，2015，34(3):476-478.

R737.9

A

1671-6264(2015)03-0476-03

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.03.037