血清尿酸水平与妊娠期高血压疾病的关系

陈继明，高红艳，汪云，陈大立，柴利强

产科生理及产科疾病·综述·

血清尿酸水平与妊娠期高血压疾病的关系

陈继明，高红艳，汪云，陈大立，柴利强△

妊娠期高血压疾病（HDCP）是一种较为常见的严重危害母婴健康的妊娠期特有疾病，其病因及发病机制尚不明确。HDCP主要病理生理是全身小动脉痉挛，内皮损伤和局部缺血。血清尿酸（UA）是人类嘌呤代谢的最终产物，主要由肾脏排泄。研究证实，HDCP与血清UA关系密切，且两者相互作用、相互影响。监测血清UA对于评估HDCP尤其是子痫前期的发生与发展可能具有重要意义。但临床上应用血清UA水平预测或早期诊断子痫前期仍存在争议；联合多种检测指标，构建新的检测模型，是否可有效提高预测价值，目前尚未明确。主要围绕HDCP的基本病理生理与血清UA代谢的相互影响，血清UA与子痫前期发病的密切关系，血清UA对子痫前期临床诊断、母儿预后的预测价值等方面进行综述。

尿酸；高血压，妊娠性；先兆子痫；诊断；预测

【Abstract】Hypertensive disorders complicating pregnancy（HDCP）is a common clinical disease specially correlated to pregnancy，which had serious harm on maternal and child health.The etiology and pathogenesis mechanism of HDCP is not yet entirely clear.The main pathophysiological change of HDCP is systemic small vessel spasm，endothelial injury and local ischemia.Serum uric acid（UA）is the end product of purine metabolism in human，which is mainly excreted by kidney.Previous studies confirmed that the relationship between HDCP and serum UA was extremely close，and they had both interaction and influence to each other.It might have an important significance to monitor serum UA level for assessment of the occurrence and development of HDCP，especially preeclampsia.However，there is still no small controversy on the clinical application of serum UA level for the prediction or early diagnosis of preeclampsia.It is not clear whether the predictive value could be effectively improved by combination with a variety of detection indexes and construction of a new detection model.A summarization will be established in this paper on the issues as follows：the basic pathophysiology of HDCP，and the interaction between HDCP and serum UA metabolism.The close relationship between serum UA and the pathogenesis of preeclampsia.The predictive value of serum UA on the clinical diagnosis along with the prognosis of mother and fetus in preeclampsia.

【Keywords】Uric acid；Hypertension，pregnancy-induced；Pre-eclampsia；Diagnosis；Forecasting

（J Int Obstet Gynecol，2015，42：365-368）

妊娠期高血压疾病（hypertensivedisordercomplicating pregnancy，HDCP）是妊娠期特有的疾病，中国发病率为9.4%～10.4%，国外为7%～12%［1］。HDCP是多种致病因素、多种机制协同作用导致的全身多系统、多器官的病变与损伤的临床综合征。子痫前期作为HDCP较为严重的阶段，常存在更高程度的脏器损伤［2］。血清尿酸（uric acid，UA）作为一种强抗氧化剂，是高血压的重要风险因素［1，3-4］。有关UA与HDCP关系的国内外报道较多，但研究结果争议较大。研究表明，UA与HDCP尤其是子痫前期关系密切。然而，由于不同研究的设计方案及纳入人群的差异，其得出的结论并不完全一致。此外，临床上应用血清UA进行子痫前期的诊断预测及母儿预后的判断仍面临挑战［5-6］。因此，血清UA究竟是否与HDCP有关，两者通过怎样的机制相互关联、相互影响；血清UA能否较好地应用于子痫前期的诊断预测及母儿预后的判断；联合多种检测指标，构建新的检测模型，能否成为有效提高相关预测价值的新策略，这些均需进一步研究证实。

1　HDCP的病理生理基础及其与血清UA代谢的相互影响

HDCP的基本病理生理使患者全身各系统靶器官血流灌注减少，从而造成各系统脏器的损害，并出现不同临床征象，对母婴造成危害，甚至导致母婴死亡［2］。HDCP患者肝肾功能会有相应的损伤，但肾功能的异常往往比肝功能的异常更为敏感［7］。HDCP患者肾脏主要病理改变为肾小球毛细血管痉挛缺氧，内皮增生，内皮细胞肿胀增大，内皮下纤维素沉积。患者肾灌注及肾小球滤过率下降，肾小球基底膜受损，通透性增加，血浆蛋白漏出形成蛋白尿，而肾脏功能严重损害可导致少尿甚至肾功能衰竭。子痫前期作为HDCP较为严重的病理阶段，患者往往存在更为严重的肾脏功能的受损。研究发现，通过光镜和电镜检查，20%的子痫前期患者会出现肾小球增大，毛细血管收缩，毛细血管管腔变窄，内皮细胞肿胀，纤维素蛋白沉积和基底膜增厚［8］。因此，对子痫前期患者肾功能损害的早期监测十分重要。

UA是人类嘌呤代谢的最终产物，体内产生的UA主要由肾脏排泄。血清UA水平直接反映肾脏受损程度，且在监测HDCP患者肾脏功能方面，血清UA比肌酐（Cr）和尿素氮（BUN）更为敏感与可靠［7］。临床检测HDCP尤其是子痫前期患者血清UA水平往往会有不同程度的升高，且UA水平的高低与疾病的严重程度有关。HDCP或子痫前期的疾病发展与血清UA之间相互关联又相互影响［8］。有研究认为，HDCP尤其是子痫前期患者可能通过以下机制导致血清UA代谢的异常［9］：①UA产生增加。作为全身小动脉痉挛性疾病，HDCP尤其是子痫前期患者胎盘血管痉挛导致胎盘血流灌注量下降，嘌呤脱氧-氧化酶的氧化作用增强，产生大量自由基，使UA直接和间接合成增多，导致血清UA浓度升高。②UA排泄减少。HDCP尤其是子痫前期患者肾素-血管紧张素活性明显增强，肾脏血管收缩，肾血管阻力升高，肾供血不足，肾脏血流灌注量减少导致肾排泄功能明显降低，UA排出减少，血清UA水平上升。③血清乳酸竞争性抑制作用。HDCP尤其是子痫前期患者全身小动脉的痉挛，导致机体组织的缺血缺氧，无氧糖酵解增加使血中乳酸生成增加，乳酸经肾脏排泄时竞争性抑制近曲小管对UA的分泌，UA排出减少导致血清UA浓度增高［7］。④胎儿生成的UA对母体血清UA产生影响。因胎儿生成的UA也需通过母体代谢，HDCP尤其是子痫前期患者排泄UA能力明显下降，导致胎儿来源的UA在母体血液中蓄积［10］。

相反，高血清UA水平也可能通过以下多种机制诱发和加重HDCP患者的病情：①UA具有一定的抗氧化特性，可自由通过肾小球而由远端肾小管重吸收，引起血管内皮功能的变化，促进系统性炎症反应、胰岛素抵抗以及肾脏血管病变。高UA血症往往与高血压、肾脏病变及不良血管事件相关联［10］。②高UA水平可能影响滋养细胞侵入，影响螺旋小动脉的生理性重铸，从而诱发子痫前期［6］。③UA可加速血小板聚集，促进血压升高与血栓形成，高UA血症时UA结晶析出，沉积于血管壁，直接损伤血管内皮［9］。④UA诱导人滋养层细胞产生白细胞介素1β，刺激炎性因子表达，导致血管内皮功能障碍，进而诱发或加重子痫前期患者病情［11］。⑤UA可能是子痫前期或子痫的直接诱因，由于UA的合成代谢需要黄嘌呤，因此黄嘌呤氧化酶抑制剂可能有助于调控UA合成而阻止疾病的发生与发展［9］。

2　HDCP的发生及发展与血清UA水平的关系

有关血清UA与HDCP尤其是子痫前期的关系得到了国内外学者的广泛关注，HDCP尤其是子痫前期患者血清UA明显升高。血清UA的升高是子痫前期发病的独立危险因素，且血清UA水平的高低与疾病的严重程度显著相关［10-15］。Laughon等［16］研究证实，妊娠早期高UA水平患者子痫前期的发病风险较低UA患者明显增加。Zhou等［17］对妊娠中期的血清UA与子痫前期的关系进行研究，结果表明高血清UA患者子痫前期的发病风险是低血清UA患者的1.99倍（95%CI：1.16～3.40）。Wolak等［15］通过对5 507例患者的大样本研究表明，妊娠前20周患者血清UA的升高是妊娠期糖尿病（GDM）以及轻度子痫前期共同的独立风险因素。而Bainbridge等［10］认为，血清UA不仅可作为HDCP的一种有效的生物标记，更重要的是血清UA可能是一个独立的病因直接参与并推动了HDCP的发生与发展。刘超等［18］测定HDCP患者血清UA、Cr、BUN值发现，当Cr和BUN尚在正常参考值范围时UA已明显升高，且随着HDCP病情的加重，UA含量相应增高。因而认为，BUN和Cr不能作为监测HDCP患者肾功能损伤的早期生化指标，而血清UA可作为反映子痫前期早期肾功能损害程度的敏感生化指标之一。此外，有研究认为，子痫前期与血脂及血清UA水平具有相关性，定期检测血脂及血清UA水平可尽早防治HDCP的不良预后［19］。2013年罗燕艳等［20］研究也表明，与正常妊娠组比较，子痫前期患者血清UA呈升高趋势，血清UA可敏感地反映患者早期肾功能的损害。Vázquez-Rodríguez等［12］的研究也得到了类似的结果，认为血清UA是子痫前期及子痫的重要标记物。由此可见，HDCP尤其是子痫前期与血清UA之间相互关联、相互影响，监测血清UA水平对于评估子痫前期的发生及发展可能具有十分重要的意义。

3　血清UA水平的检测对子痫前期的预测价值

大量研究证实，血清UA水平与HDCP尤其是子痫前期的发生与发展关系密切，但能否以血清UA作为子痫前期发生的早期诊断预测指标，能否通过血清UA含量的检测对子痫前期患者母婴的临床预后进行早期监测与干预，目前观点尚不统一。Roberts等［7］采用巢式病例对照研究方法分析了972例妊娠妇女资料，发现高UA水平显著增加HDCP及子痫前期的发生，但其认为UA水平在评价HDCP风险中的作用与尿蛋白相比并无优势。Bellomo等［5］采用前瞻性队列研究，收集206例初产妇妊娠早期血样并进行随访研究，结果表明UA水平是子痫前期的风险因素，其调整后的OR值为7.1（95%CI：3.2～15.7）；进一步的受试者工作特征曲线（ROC curve）分析显示，UA水平对子痫前期具有很好的预测价值，其曲线下面积（AUC）高达0.955。Laughon等［16］也采用类似的前瞻性研究方法，对1 541例的队列进行随访研究，发现妊娠早期高UA水平（＞213.24 μmol/L）患者子痫前期的发病风险是低UA水平患者的1.82倍（95%CI：1.03～3.21）。同时Parrish［14］认为，当血清UA＞359.4 μmol/L时，将显著增加母亲发生重度子痫前期的风险。但Williams等［8］的研究和其他两个系统评价［21-22］一致认为，尽管UA水平在子痫前期患者中有所升高，但其在子痫前期母婴结局的评估，尤其在子痫前期的早期诊断和预测中的作用与价值十分有限。由以上研究可见，血清UA的检测可反映HDCP及子痫前期患者疾病的严重程度，在一定程度上可能可初步评估HDCP或子痫前期的发生风险。但是，血清UA能否有效用于HDCP尤其是子痫前期的诊断预测以及如何预测，目前仍存在争议。

4　血清UA水平与子痫前期患者母婴预后的关系及对母婴预后的预测价值

研究表明，血清UA水平的高低与子痫前期患者的母婴预后密切相关。有研究显示，血清UA及胱抑素C（CysC）可作为评估子痫前期肾功能损害的敏感指标，对其进行动态监测，有利于肾功能损害的早发现、早治疗，改善孕产妇及围生儿结局［20］。也有研究表明，早期的UA水平与妊娠不良结局明显相关［16］。血清UA水平的高低对HDCP患者的预后具有十分重要的意义［23］。Zhou等［17］研究也表明，在妊娠中期联合检测血脂及血清UA水平有助于早期预测妊娠不良结局。当子痫前期患者血清UA显著升高时，将明显促进患者的病情发展并增加母婴不良事件的发生［24］。Koopmans等［25］也认为，血清UA水平可以作为判断子痫前期患者并发症发生情况的预测指标。

随着子痫前期患者血清UA水平的增高，胎儿生长受限（FGR）、胎儿窘迫及围生儿死亡的发生率显著增高。妊娠妇女血清UA水平的高低在一定程度上预示围生儿结局。血清UA含量可作为判断子痫前期围生儿预后的指标之一，但不建议采用单一的血清UA指标进行预后的预测而终止妊娠［26］。可见，血清UA的升高与围生儿预后密切相关，可作为子痫前期、GDM患者母婴预后的评估指标之一。也有研究提出当子痫前期患者血UA值＞400 μmol/L时，预示胎儿情况危急，需严密观察监护并适时终止妊娠［27］。综合以上研究可见，血清UA的水平可能与子痫前期的母婴预后存在一定的关系，但是单一的血清UA水平能否较好地预测子痫前期患者的母婴结局，以及如何预测并怎样处理，目前并没有明确的结论与共识，仍需进一步研究论证。

5　联合多种检测指标，构建复合模型，对于提高相关预测价值的意义

子痫前期尤其是重度子痫前期患者往往存在全身多系统、多器官的缺血与损伤，采用单一的血清UA这一主要反映肾脏功能的指标来进行涉及全身多脏器病变的临床疾病的诊断预测或预后评估，其特异性必然不好。但如果联合多种有效反映不同系统、不同脏器损伤的生化指标，进行科学整合，构建相关预测模型，则可能大大提高相关预测的敏感性与特异性。鉴于单一检测指标对子痫前期早期诊断及母婴预后的预测与评估价值有限，国内外研究人员先后整合了多种不同的检测指标，构建了一系列的预测模型，以进一步提高对子痫前期早期预测与预后评估的效能［28-30］。von Dadelszen等［30］成功构建了子痫前期风险综合评估模型（full PIERS），利用入院48 h内妊娠妇女生理生化指标预测母婴的不良结局。Zhou等［17］整合了妊娠中期的代谢指标以预测子痫前期的发生。这些研究将多种指标有效整合，构建了不同的指标模型，在一定程度上可能会提高其诊断及预后判断的效能。然而需要说明的是，这些指标模型建立的科学性及其在临床实践中的应用价值仍有待进一步的验证。

6　结语

HDCP尤其是子痫前期的发生与发展与血清UA水平关系密切，HDCP与血清UA之间既相互关联又相互影响。监测血清UA水平对于评估子痫前期的发生，病情的发展以及母婴的预后可能具有十分重要的临床意义。但是，血清UA的检测能否有效地用于子痫前期的诊断预测以及患者母婴临床结局的早期评估，目前仍存在争议。鉴于单一血清UA指标的预测价值有限，国内外学者构建了一系列的预测模型，以提高其临床应用效能。虽然这些指标模型的科学性和有效性尚需进一步研究证实，但是这些模型的建立具有重要的临床意义，为下一步大规模的前瞻性研究奠定了前期基础，为进一步进行关于HDCP尤其是子痫前期的早期诊断及母婴预后评估的研究提出了新的课题与方向。

［1］Alderman M，Aiyer KJ.Uric acid：role in cardiovascular disease and effects of losartan［J］.Curr Med Res Opin，2004，20（3）：369-379.

［2］谢幸，苟文丽.妇产科学［M］.8版.北京：人民卫生出版社，2013：64-71.

［3］Kawai T，Ohishi M，Takeya Y，et al.Serum uric acid is an independent risk factor for cardiovascular disease and mortality in hypertensive patients［J］.Hypertens Res，2012，35（11）：1087-1092.

［4］Kim JH，Gil HW，Yang JO，et al.Serum uric acid level as a marker for mortality and acute kidney injury in patients with acute paraquat intoxication［J］.Nephrol Dial Transplant，2011，26（6）：1846-1852.

［5］Bellomo G.Serum uric acid and pre-eclampsia：an update［J］.Expert Rev Cardiovasc Ther，2012，10（6）：701-705.

［6］Johnson RJ，Kanbay M，Kang DH，et al.Uric acid：a clinically useful marker to distinguish preeclampsia from gestational hypertension［J］. Hypertension，2011，58（4）：548-549.

［7］Roberts JM，Bodnar LM，Lain KY，et al.Uric acid is as important as proteinuria in identifying fetal risk in women with gestational hypertension［J］.Hypertension，2005，46（6）：1263-1269.

［8］Williams KP，Galerneau F.The role of serum uric acid as a prognosticindicatoroftheseverityofmaternalandfetal complications in hypertensive pregnancies［J］.J Obstet Gynaecol Can，2002，24（8）：628-632.

［9］Mador ES，Pam IC，Isichei CO，et al.Uric acid：A hypothetical cause of preeclampsia-eclampsia［J］.Niger Med J，2013，54（5）：362-364.

［10］Bainbridge SA，Roberts JM.Uric acid as a pathogenic factor in preeclampsia［J］.Placenta，2008，29（Suppl A）：S67-S72.

［11］Mulla MJ，Myrtolli K，Potter J，et al.Uric acid induces trophoblast IL-1β production via the inflammasome：implantations for the pathogenesis of preeclampsia［J］.Am J Reprod Immunol，2011，65 （6）：542-548.

［12］Vázquez-Rodríguez JG，Rico-Trejo EI.Role of uric acid in preeclampsia-eclampsia［J］.GinecolObstetMex，2011，79（5）：292-297.

［13］Lam C，Lim KH，Kang DH，et al.Uric acid and preeclampsia［J］. Semin Nephrol，2005，25（1）：56-60.

［14］Parrish M.Maternal serum uric acid of＞6 mg/dL：threshold for increased maternal and perinatal risk in patients with severe/ superimposed preeclampsia［J］.Am J Obstet Gynecol，2009，201（6）：270-271.

［15］Wolak T，Sergienko R，Wiznitzer A，et al.High uric acid level during the first 20 weeks of pregnancy is associated with higher risk for gestational diabetes mellitus and mild preeclampsia［J］.Hypertens Pregnancy，2012，31（3）：307-315.

［16］Laughon SK，Catov J，Powers RW，et al.First trimester uric acid and adverse pregnancy outcomes［J］.Am J Hypertens，2011，24（4）：489-495.

［17］Zhou J，Zhao X，Wang Z，et al.Combination of lipids and uric acid in mid-second trimester can be used to predict adverse pregnancy outcomes［J］.J Matern Fetal Neonatal Med，2012，25（12）：2633-2638.

［18］刘超，马晓艳，王虹，等.妊娠期高血压疾病血尿酸测定及临床意义［J］.中国妇幼保健，2006，21（22）：3159-3161.

［19］李玲，张潇迪，朱启英.哈萨克族和汉族子痫前期患者血脂及血尿酸关系研究［J］.新疆医科大学学报，2014，37（2）：202-205.

［20］罗燕艳，罗小婉，郑树忠.子痫前期患者血清胱抑素C和尿酸检测的临床意义［J］.海南医学，2013，14（19）：2875-2877.

［21］Cnossen JS，de Ruyter-Hanhijärvi H，van der Post JA，et al. Accuracy of serum uric acid determination in predicting preeclampsia：a systematic review［J］.Acta Obstet Gynecol Scand，2006，85（5）：519-525.

［22］Thangaratinam S，Ismail KM，Sharp S，et al.Accuracy of serum uric acid in predicting complications of pre-eclampsia：a systematic review［J］.BJOG，2006，113（4）：369-378.

［23］Bellomo G，Venanzi S，Saronio P，et al.Prognostic significance of serum uric acid in women with Gestational hypertension［J］. Hypertension，2011，58（4）：704-708.

［24］Wu Y，Xiong X，Fraser WD，et al.Association of uric acid with progression to preeclampsia and development of adverse conditions in gestational hypertensive pregnancies［J］.Am J Hypertens，2012，25 （6）：711-717.

［25］Koopmans CM，van Pampus MG，Groen H，et al.Accuracy of serum uric acid as a predictive test for maternal complications in preeclampsia：bivariate meta-analysis and decision analysis［J］.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2009，146（1）：8-14.

［26］张治宁，于黎明.血清尿酸在妊娠期高血压疾病子痫前期预后评价中的临床意义［J］.宁夏医学杂志，2007，29（1）：32-33.

［27］杨洁萍，董训兰.子痫前期血尿酸变化对胎儿生长发育影响的研究［J］.中国妇幼保健，2009，24（15）：2082-2084.

［28］何雪仪，王晨虹.妊娠早期子痫前期的预测［J］.国际妇产科学杂志，2014，41（2）:171-174.

［29］陈叙，常颖.妊娠早期子痫前期的预测 ［J］.国际妇产科学杂志，2013，40（6）:489-491.

［30］von Dadelszen P，Payne B，Li J，et al.Prediction of adverse maternal outcomes in pre-eclampsia：development and validation of the fullPIERS model［J］.Lancet，2011，377（9761）：219-227.

The Relationship between Serum Uric Acid Level and Hypertensive Disorder Complicating Pregnancy

CHEN Ji-ming，GAO Hong-yan，WANG Yun，CHEN Da-li，CHAI Li-qiang.
Department of Obstetrics and Gynecology，The Third Affiliated Hospital of Suzhou University，Changzhou 213003，Jiangsu Province，China（CHEN Ji-ming，GAO Hong-yan）；Department of Obstetrics and Gynecology，Suzhou Hospital Affiliated to Nanjing Medical University，Suzhou 215002，Jiangsu Province，China（CHEN Ji-ming，WANG Yun，CHEN Da-li，CHAI Li-qiang）

CHAI Li-qiang，E-mail：chailiqiang888@126.com

2014-12-15）

［本文编辑秦娟］

常州青年医学创新人才工程项目（常卫科教（2010）368号KY201139）

213003江苏省常州市，苏州大学附属第三医院妇产科（陈继明，高红艳）；南京医科大学附属苏州医院妇产科（陈继明，汪云，陈大立，柴利强）

柴利强，E-mail：chailiqiang888@126.com

△审校者