急性肝衰竭预后评估模型的研究近况

吴婧 倪鎏达

·综 述·

急性肝衰竭预后评估模型的研究近况

吴婧 倪鎏达

急性肝功能衰竭（A L F）是由多种病因引起的肝脏合成、生物转化和毒素清除等功能的严重损伤，临床常出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群［1］。药物和酒精是欧美国家引起肝功能衰竭的最主要的原因，在药物中对乙酰氨基酚所导致肝衰竭患者达50%，而病毒性肝炎是我国引起肝功能衰竭的最主要的原因。肝移植是目前国际上公认治疗肝功能衰竭最有效的方法［2］，肝源的短缺限制其在临床上广泛应用，因此内科综合治疗是目前主要治疗方法。肝功能衰竭患者预后评估无论是对肝移植患者的选择还是在治疗过程中判断病情均尤为重要，本文就肝功能衰竭预后模型研究进展作一综述。

一、急性生理功能和慢性健康状况Ⅱ/Ⅲ评分

1981年，由K naus等［3］筛选出34个急性病理生理性指标中（A PS）结合患病前慢性健康状况，形成了急性生理功能和慢性健康状况评分系统，即A P A C H E I评分，尽可能在不受治疗因素的影响下，通过将多项生理学参数异常程度进行量化而评定疾病严重程度。1985年在A P A C H E I评分的基础上，将不常用或者意义不大的参数删去，只保留了12项参数，形成了A P A C H EⅡ评分。1991年K naus等［4］在A P A C H EⅡ评分的基础上，增加了尿素氮、尿量、白蛋白、胆红素和血糖等5个变量，推出A P A C H EⅢ评分。Fikatas P［5］等对129例爆发性肝衰竭（F H F）在肝移植前一天计算A P A C H EⅡ、Ⅲ评分，评估是否对移植后30天内死亡有预示作用，结果显示A P A C H EⅡ评分在死亡组没有显著增高，A P A C H E III积分死亡组显著高于存活组（82.0±19.4和62.0±18.0，P＜0.01），积分＞68的患者术后死亡率显著增高，每增加一个积分点死亡率提高3.1%，Cox回归分析显示A P A C H EⅢ是重要的死亡预测因素，A P A C H EⅢ评分的优势是它的应用和预测能力独立于F H F的病因之外。近期Fikatas P等［6］又对87例F H F患者紧急肝移植前分别采用A P A C H EⅡ/Ⅲ积分、国王学院医院（K C H）标准和终末期肝病模型（M E L D）评估，比较它们移植后3个月死亡预测价值，结果表明A P A C H EⅡcut off为8.5时预测敏感性100%、特异性49%、阳性预测值（PP V）24%、阴性预测值（N P V）100%，当＜8.5时生存率明显提高（P＜0.05）。A P A C H EⅢcut off为80时特异性较高，为90%，PP V为50%，N P T为92%，cut off为90时特异性更高为98%，PP V 为75%，N P V为89%。A P A C H EⅢ预测价值明显优于A P A C H E II（P=0.01）。K C H标准和M E L D积分与A P A C H E II比较无显著差异，拟和优度检验（H osmer-Lemeshow test）仅A P A C H EⅢ充分描述数据。

二、伦敦国王学院医院（King’s College H ospital，K C H）标准

1989年O’GradyJG等［7］提出K C H标准被广泛应用于A L F预后判断和A L F肝脏移植参考标准。该标准基于一项588例A L F患者的回顾性研究，该研究收集了1973至1985年588例由各种病因所致的A L F病例，并分为非乙酰氨基酚和乙酰氨基酚所致两大类。预后分析结果提示，对于非乙酰氨基酚导致的A L F，凝血酶原时间P T＞100 s（或国际标准比值IN R＞6.5s）或满足以下任意三项：年龄＜10岁或＞40岁，急性或亚急性起病，P T＞50 s（或IN R＞3.5 s），血清总胆红素T B＞300μm ol/L，病因为非甲非乙型肝炎、氟烷、特异性药物反应及Wilson病，提示预后不良，需行肝脏移植。乙酰氨基酚导致的A L F，动脉血p H＜7.3或者同时合并以下表现，即提示预后不良需行肝脏移植：Ⅲ级以上的肝性脑病、血肌酐＞300μm ol/L、P T＞50 s（或IN R＞6.5）。其后，该学者［7］对1986年至1987年收治的175例A L F患者的预后分析验证了上述结论，最终促成了A L F肝移植病例选择模型建立。Sundaram V等［8］对163例非对乙酰氨基酚引起的小儿急性肝衰竭（P A L F），采用分类和回归树分析以确定重新优化K C H标准是否会提高死亡预测准确度，结果发现2～4级肝性脑病、国际标准化比率＞4.02和总胆红素＞2.02 m g/dL等优化参数不能改善K C H PP V，但能显著提高N P V（88%和92%、P＜0.001）。Parkash等［9］使用K C H标准和M E L D评分判断91例非对乙酰氨基酚诱导A L F患者的预后，结果提示M E L D优于K C H标准。

三、序贯器官衰竭评估（S O F A）

S O F A评分系统于1994年12月由欧洲重症监护医学协会制订，用于重症监护病房描述多器官功能衰竭的严重度，涉及全身六大系统或器官（心血管、中枢神经、血液、呼吸、肝、肾），能较全面准确地评价疾病进展情况［10］。Cholongitas等［11］回顾分析了100例对乙酰氨基酚所引起A L F的患者，认为S O F A评分较K C H标准有更大的R O C曲线下面积（A U C），预测能力更好，S O F A评分≥12分时提示预后不良。此后，又对125例对乙酰氨基酚引起A L F的患者分析比较了K C H标准、终末期肝病模型、S O F A评分、急性生理和慢性健康状况评分Ⅱ（A P A C H EⅡ）对预后的影响价值，结果表明S O F A评分比其他预后模型更好［12］。Craig D G等［13］.通过S O F A评分、M E L D评估138例对乙酰氨基酚过量所致的A L F预后，结果表明：在预测自然生存方面S O F A评分比M E L D评分在预测72小时后（P=0.024）和96小时后（P=0.017）A U C更大。在预测对乙酰氨基酚引起A L F的自然生存方面S O F A评分优于M E L D。

四、Child-Turcotte-Push（C T P）评分

1964年Child与Turcotte采用两个连续变量胆红素和白蛋白）和三个分离变量（腹水，肝性脑病和营养状况）进行分级，用于评价肝脏储备功能。1973年Pugh等［14］将营养状况改为凝血酶原时间（P T）将其完善，即Child-Turcotte-Pugh评分，自此C T P评分被广泛应用于临床，取值范围为5～15分，并据此将患者肝功能分为Child-Pugh A级、B级、C级。Kamath等［15］用C T P评价肝硬化患者的预后很有意义。C T P评分的优点：（1）与Child-Turcotte分级相比，更为客观；（2）相关指标为常规检查，数据易得；（3）考虑到门脉高压的并发症对病情的影响。然而它也存在缺点：（1）分级范围狭窄，其对腹水及肝性脑病的评分受主观因素及治疗的影响；（2）客观指标也会因为实验室及试剂的不同存在误差；（3）缺乏动态的观察指标；（4）同一评分等级不能反映疾病的严重程度。Chaurasia R K等［16］通过C T P与终末期肝病模型对216例失代偿期肝硬化住院患者进行生存预测，结果显示：较高C T P、M E L D评分患者（12.44±1.07，31.91±4.92）与好转出院患者（11.32± 1.28，23.97±5.36）相比有显著差异（P＜0.001）。在生存预测方面，血清肌酐、M E L D评分、尿素和C T P评分A U C分别为0.887、0.864、0.836和0.738，在失代偿期肝硬化患者中M E L D评分优于C T P评分，在A L F中M E L D评分明显优于C T P评分。

五、终末期肝病模型（M E L D）评分及其衍生评分系统

M EL D是2000年M al inchoc等［17］创建，最初用来预测行经颈静脉肝内门-体分流术后患者的死亡率，该模型与死亡率及生存时间显著相关。2001年Kamath PS等［18］对模型进行修改，即M EL D=0.957×ln（肌酐mg/dL）+0.378×ln（胆红素mg/dL）+ 1.120×ln（IN R）+0.643×病因（胆汁淤积性和酒精性肝硬化为0，病毒等其他原因肝硬化为1）；证实了M E L D对终末期肝病生存率的预测具有重要意义。2002年美国器官分配联合网络（U N O S）正式将M E L D评分系统作为成人肝脏移植的标准。大量的临床研究证明M E L D评分能更准确预测终末期肝病3个月后的死亡率。

（一）M E L D-Na 2005年Ruf等［19］研究发现，低钠血症和M E L D评分均为影响肝功能衰竭患者病死率的危险因素，他们认为联合血清钠和M E L D评分能更准确地判断患者的预后。其后，Biggins等［20］将血钠水平结合到M E L D公式中，即M E L D-Na=M E L D+1.59×（135-S Na），对753例终末期肝病患者的资料进行前瞻性、多中心分析，结果表明：M E L D-Na= M E L D+1.59（135-Na）；其中Na的最高浓度与最低浓度是135μm ol/L和120μm ol/L，M E L D-Na的分数为20、30和40时，6个月的死亡风险分别是6%、16%和37%；M E L D联合Na比单纯M E L D更准确地预测生存率。M anka P等［21］对108例A L F患者，通过K C H、M E L D-Na和M E L D、英国模式终末期肝病模型（U K E L D）计算A U C，进行自然恢复（SR）或非自然恢复（N SR，即死亡或移植）的预测，结果表明M E L D敏感性为0.90、特异性为0.92、PP V为0.90、N P V为0.92，K C H敏感性为0.72、特异性为0.92、PP V为0.86、N P V为0.79，M E L D-Na敏感性为0.9、特异性为0.9、PP V为0.88、阴性预测值N P V 为0.92。M E L D-Na与M E L D相比，其预测能力较弱，而与K C H相比预测能力更强。

（二）M E L D-IC G 德国学者Sakka［22］把肝功能的评估方法主要分为静态检验和动态检验，静态检验就是目前临床使用最普遍的方法，包括胆红素、凝血因子、白蛋白等肝功能常规血生化检查；动态检验，一般来说，与肝脏的代谢有关，具有实时定量评估肝功能的优势，包括半衰期清除率试验如吲哚菁绿（IC G）试验和咖啡因试验等、排出能力试验如半乳糖试验、代谢形式试验如氨基比林试验和利多卡因试验等。IC G具有很高的肝脏摄取率，仅从肝脏入胆道且无肠肝循环，基本满足以上条件。脉搏染料光密度法（Pulse Dye-Densito metry，P D D）是近年发展起来的无创测定循环血量和血中物质浓度的方法，临床应用的有效性和准确性已有大量文献报道。其简要原理为：IC G快速注射后，仪器通过鼻探头无创监测805 n m和940 n m（血红蛋白）处的血液吸光度，从而连续监测血中IC G浓度并计算IC G清除率（IC G K）。

由于肝脏功能的复杂性，仅通过静态检验来反映肝脏功能具有一定的局限性，难以及时反映肝脏功能的变化。而动态检验则能很好弥补静态检验的不足，两者联合应用能更好地指导临床医生对病情的准确判断。Alexander Zipprich等［23］率先将M E L D评分与肝脏功能评估的动态试验（IC G试验）相结合，其公式M EL D-IC G=M EL D-1.26×（45-IC G）+（0.031×M EL D× （45-IC G））+45，对标准药物和内镜治疗（P E T）321例肝硬化患者和74例接受经颈静脉门体分流（TIPS）肝硬化患者进行了研究，结果表明：M E L D-IC G在中晚期肝硬化预测生存方面比M E L D和M E L D-Na更精确。江甫柱等［24］采用M E L D-IC G模型评估H B V/H C V肝硬化预后价值，通过多因素Cox回归分析获得与死亡预后相关的独立危险因素为C T P分级、M E L DIC G评分；C T P分级的最佳临界值为C级时，敏感性和特异性分别为91.7%、76.3%，A U C为84.9%；M E L D-IC G评分的最佳临界值为51时，敏感性和特异性分别为83.3%、88.2%，A U C为89.6%。Feng H L等［25］对69例A L F患者通过终末期肝病模型联合吲哚菁绿对短期预后评估，通过logistic回归分析，当cut-off值为-0.4684时，敏感性为87.90%，特异性为72.2%，A U C为0.855，A U C大于IC G R15（0.793）、M E L D （0.776）和K C H（0.659）。当IC G-M E L D≥-0.4686时，死亡率为74.36%，当IC G-M E L D＜-0.4686时，死亡率为13.33%，两组具有显著性差异（P=0.000），IC G-M E L D对于A L F的短期预后优于IC G R15、M E L D和K C H评分。

肝功能衰竭患者预后的评估方法有很多，常用的有S O F A评分、K C H标准和M E L D评分等。使用M E L D评分联合其他预后因素能有效地提高预后评估价值，如M E L D-Na等，这将作为今后评估肝衰竭患者预后评估的一大热点。肝功能静态和动态检测结合，如M E L D-IC G评估优于任何单一模型，但有待进一步扩大临床验证。

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带皮亚诺(Peano)余项形式的泰勒(Taylor)公式给出了函数在 x0点的局部表达式，当 f(x)→0(x→x0)，且其阶数难以判断时，用泰勒公式展开是较好的方法。因此，例2运用泰勒公式计算极限是一种不错的计算方法。

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2014-12-04）

（本文编辑：茹素娟）

550000 贵阳医学院研究生院（吴婧）；上海解放军第八五医院南京军区肝病中心（倪鎏达）

倪鎏达，E mail：nld85d@163.co m