临床抗HBV在肝细胞癌防治中的研究进展

洪俊强　朱鹏

临床抗HBV在肝细胞癌防治中的研究进展

洪俊强朱鹏

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是严重的公共卫生问题，绝大部分CHB患者在新生儿及青少年期被感染而导致的慢性化，其中约20％～40％的男性及15％的女性可进展为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）［1］。全世界超过3.5亿人罹患CHB，国际性指南均强烈推荐对CHB患者进行筛查、评估及治疗以减少HBV感染所致肝病进展为肝硬化（liver cirrhosis，LC）、肝衰竭及HCC［2］。CHB的治疗药物主要包括核苷（酸）类似物（nucleoside analog，NA）与聚乙二醇干扰素（pegylated interferon，PEG IFN），治疗时机的选择取决于感染所处自然史阶段及疾病进展情况。免疫清除、HBeAg阴性肝炎活动期或已进展为肝硬化是临床上主要的药物干预阶段。由于cccDNA在肝细胞内的持续存在，目前并没有抗病毒药物可根除HBV的感染［3］。抗病毒治疗的主要目的仍是最大限度及长时间的抑制HBV DNA复制，从而有效改善CHB患者远期预后，降低进展为HCC的风险。为此，现就抗HBV治疗在HCC防治中的应用综述如下。

一、NA用于HCC的预防

众多研究证明了NA用于HBV相关HCC的预防效果。但现有研究更多是基于如拉米夫定（lamivudine，LAM）及阿德福韦酯（adefovir，ADV）的第一代NA疗效的分析，而对HCC发生率的影响常受限于较高的临床耐药率。近来，一些研究也关注了替诺福韦（tenofovir、TDF）、恩替卡韦（entecavir，ETV）及替比夫定（telbivudine，LDT）治疗对HCC发病率的影响，结果显示这类药物优良的疗效及安全性，其高耐药屏障也极大的拓展了临床应用范围。

LAM是临床应用时间最长的治疗CHB的NA，在一些资源匮乏地区仍是临床一线用药，因此其对CHB患者进展为肝硬化及HCC的影响也得到较为深入的研究。Liaw等［4］早期完成的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）显示，LAM可显著降低HBV相关肝硬化患者HCC发生率。这项针对亚太地区患者的研究随访时间达到15年，将CHB患者651名，随机分为LAM组（100mg/d）（n=436）及对照组（n= 215），结果显示LAM组发生HCC的概率较安慰剂对照组降低了51％（3.9％vs.7.4％，P=0.047）。另一方面，Papatheodoridis等［5］的队列研究（HEPNET.Greece研究）中，HBe Ag阴性患者（n=818）接受不低于12个月的LAM治疗，由于LAM的高耐药率，只有28％患者获得长期抑制病毒，49％在病毒突破后更换为ETV或联合ADV治疗，代偿期肝硬化患者HCC的5年发病率仍高达9.2％，失代偿肝硬化甚至达到19.3％，远高于无肝硬化的3.2％。研究者发现即使通过LAM治疗获得长期病毒学抑制，患者仍存在进展为HCC的风险，尤其是存在肝硬化基础的CHB患者。Hadziyannis等［6］探讨了单用ADV治疗HBeAg阴性CHB患者的长期疗效（随访5年），结果显示67％的患者获得病毒学应答（＜1000拷贝/m L），其HCC发病率为3％。在Papatheodoridis等［7］系统回顾中包含4项单用LAM或LAM联合ADV治疗研究，结果显示在中位随访时间达46月（32～108月）时，治疗组的HCC发病率为2.8％，未治疗组为6.4％。研究也证实了无论是否接受抗病毒治疗，有肝硬化（10.8％）较无肝硬化（0.5％）都有更高的HCC发生率。

由于耐药率较高，LAM不再是CHB患者的首选标准治疗药物，更多高耐药屏障的药物（ETV、TDF等）已广泛应用于临床［2］。TDF及ETV治疗1年可使90％的患者HBV DNA降至检测下限，持续治疗可保持血清病毒无法检出，且耐药率较低［8］。虽然尚无严谨的前瞻性RCT来确定ETV治疗是否可延迟或阻止HCC的发生，但是已有大量研究分析了ETV用于HCC预防的潜在价值。最近日本学者Hsaka等［9］的研究中，纳入了472名初始ETV治疗患者（有组织活检结果），同时匹配了1143名1973年至1999年之间未接受治疗的CHB患者作为对照。ETV组5年累计HCC发生率为3.7％，对照组为13.7％，差异有统计学意义（P＜0.001）。较对照组而言，ETV可显著降低HCC的5年发生率（HR=0.37，95％CI：0.15 ～0.91；P=0.030）。同时，多因素分析显示年龄、酗酒、肝硬化基础、HBeAg阳性及血小板＜150 000/m L与HCC发生相关；但只有ETV治疗与HCC发生率降低显著相关（HR= 0.23，P=0.001）。Singal等［10］的荟萃分析中分析了目前主要NA对HCC发病率的影响，共纳入49项研究的10 025名CHB患者，其中5 946名LAM治疗，1 929名ADV治疗，879 名ETV治疗，657名TDF及616名替比夫定，其中465名（1.3％）患者发生了HCC。尽管数据的异质性较为显著，而且作者无法证实不同NA治疗对HCC发病率影响的差异。存在肝硬化基础、高龄及病毒血症未被控制却是HCC发生的更重要因素，而使用的NA种类并不重要。Gordon等［11］对2 671名慢性HBV感染患者的电子健康数据分析显示，接受抗HBV治疗的HCC其HR为0.39，95％CI为0.27～0.56（P＜0.001）。在亚组分析中，通过对基线肝硬化指标的校正后发现，抗病毒治疗与HCC低发生率相关（HR=0.24，95％CI：0.15 ～0.39，P＜0.001），达到完全病毒抑制的患者HCC发生率可降低约50％。可以确定的是，有肝硬化的患者（特别是高龄），即使接受了抗病毒治疗仍存在较高的HCC风险，需长期进行监控。如Park等［12］的研究中纳入了360名初治的韩国CHB患者（无肝硬化），其中70.6％的患者使用LAM治疗，8.7％接受ETV及6.5％接受TDF治疗。5年随访时，8.1％发生了肝硬化，1.1％发生肝功能失代偿，4.3％发生HCC。来自全球多地区的报道数据在关于NA对HCC的影响上都是一致的，因此，对于老年或有肝硬化基础的CHB患者，通过NA治疗达到持续的HBV DNA抑制对于降低HCC发生率是十分有必要的。但是对于没有肝硬化的年轻患者来说，长期抗病毒治疗对HCC的影响仍是未知。

二、IFN用于HCC的预防

在PEG IFN未广泛用于临床前，对CHB患者的治疗更多的是基于常规IFN的应用。常规IFN治疗对CHB患者进展为HCC发病率的影响一直存在争议，不同的研究显示出了差异较大的结果。导致研究偏倚的原因包括基于常规IFN的研究人为排除了重型肝炎患者，而这些患者常常是HCC的高发人群。Sung等［13］完成的12项研究（1997～2007年）的荟萃分析中，包含了1 292名使用IFN的患者及1 450名对照，显示IFN治疗患者较对照组HCC发生率降低34％（RR：0.66；95％ CI：0.48～0.89）。不足的是荟萃分析中只纳入1项RCT研究，随访时间也只有4.7～8.9年。Lin等［14］研究了233例使用IFN治疗的HBe Ag阳性患者（8.1％有肝硬化），同时匹配了233名对照，随访显示治疗组患者HCC发生率较对照组降低（2.7％vs.12％，P＜0.01）。Poynard等［15］的荟萃分析纳入13项研究共含707例CHB患者，结果显示IFN的治疗可以有效的减缓CHB患者的纤维化进程，在未出现肝硬化的前提下减少肝硬化的发生，从而降低HCC的发生。

尽管使用常规IFN获得的病毒持续抑制可显著降低HCC发生率（尤其是针对肝硬化患者），但是IFN也可导致肝硬化患者出现急性失代偿，因此使患者获益减少［16］。因为对HBV感染患者是否进展为HCC的观察需要相当长的随访时间，所以现有的显示对患者进展为HCC有影响的大部分研究都是使用标准IFN的治疗（IFN应用于临床的时间较早）。但是目前临床上CHB患者的治疗中IFN已被PEG IFN所取代。而关于PEG IFNα治疗降低HCC发生率的获益较为矛盾，患者治疗时是否存在肝硬化基础对结果影响较大。对于那些使用IFN治疗后未能获得病毒抑制的患者仍存在着较高的进展为肝硬化及HCC的风险，临床上推荐及时更换NA来进行治疗［17］。

三、抗病毒治疗与HCC复发

手术切除及肿瘤局部消融是HCC治疗的重要措施，然而即使外科上的完全切除，也有约70％的患者在5年内可出现HCC复发，早期是出现复发，晚期甚至出现新的肿瘤［18］。到目前为止，没有被证明有效的辅助治疗方法可用于降低肿瘤的复发率。已有研究证实，HCC手术后的高水平的HBV病毒血症与HCC复发呈显著的正相关［19］。此外，HBV基因C型较B型复发率更高、核心蛋白C增强子突变更增高HCC复发概率。大量的回顾性研究证明，NA治疗获得病毒抑制是降低HCC复发的有效保证。Yin等［20］RCT研究显示，高HBV载量（≥104拷贝/m L）可作为HCC手术后不佳总体生存率及无复发生存率（RFS）的预测因素，NA治疗可显著改善患者总体生存率；对RCT队列的多变量COX分析显示，抗HBV治疗（NA）降低HCC复发率及HCC相关病死率，HR分别为0.48及0.26。与对照组相比，接受NS治疗的患者早期复发率及术后6个月时的肝脏功能均可得到显著改善。

Zhang等［21］最新荟萃分析，探讨了IFN用于HCC（包含HCV及HBV引起）有效治疗（手术或消融）后复发的影响，结果显示IFN可降低HCC相关病死率及早期复发率，但对远期复发率并无显著影响，特别对HBV相关HCC患者而言，IFN降低病死率的效果要优于降低复发率。Huang等［22］研究也显示了相似的结果。Yang等［23］回顾性研究中，551名患者，其中204名在手术后接受了抗病毒治疗，显示抗病毒治疗可降低41％的手术后HCC复发率（OR：0.625；95％CI：0.448～0.873；P=0.006）。相反，一项141名患者的回顾性研究中，相较于未治疗的对照组，HCC患者彻底手术切除后再使用NA治疗，虽然总体生存率得到显著提高，但是随访5年的复发率并无显著差异［24］。LAM是一种用于持续抑制病毒的候选治疗方案，但是持续病毒血症阳性或耐药的存在可对HCC的复发造成影响，因而需要更为有效的治疗方法。Yin等［20］RCT研究，观察了HCC手术后抗病毒治疗的作用，163名患者随机被分为LAM治疗组（如果耐药加用ADV或换用ETV）及无治疗对照组，LAM治疗患者在手术后1周内开始治疗，多变量分析显示抗病毒治疗与HCC复发率降低52％有着显著相关（HR：0.48；95％CI：0.32～0.70），并可降低74％因HCC相关的死亡概率（HR：0.26；95％CI：0.14～0.50）。异常的病灶（包含微小病灶及肉眼可见的结节）可能是HCC的前兆性病变。对这类病灶的早期检测对于确定HCC的发生风险及预测HBV抗病毒治疗影响HCC发生的临床效果有着十分重要的价值［25］。对于接受了如射频消融治疗的HCC患者，术后使用ETV也可显著降低新发HCC病变的出现及复发［26］。基于这些研究认为，HCC切除（或消融）后接受抗HBV治疗对于防止HCC的复发也是十分有效的。

四、问题及展望

慢性HBV感染是导致肝硬化及HCC的重要原因之一，目前认为，通过抗HBV治疗达到持续的病毒学抑制及肝脏病理改善对于防止HCC的形成有着重要意义。HCC手术（切除或局部消融）后的抗病毒治疗有助于降低HBV的再燃及肝衰竭的发生。NA及IFN是现有的应用最广泛的抗HBV药物，但不同的人群存在一定的疗效差异。随着抗HBV治疗与HCC防治关系研究的深入，未来可能会更加关注用于HCC手术或化疗抗HBV治疗的作用，获取更为严密的循证医学证据来指导临床。

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2015-04-07）

（本文编辑：冯珉）

521000 广东潮州 解放军第一八八医院肿瘤科（洪俊强）；解放军75211部队医院内科（朱鹏）

朱鹏，Email：tougaozhu001@163.com