脑转移瘤的放射治疗进展

杜芳芳 郭阳 姜炜

脑转移瘤的放射治疗进展

杜芳芳 郭阳 姜炜

脑转移瘤是肿瘤最常见的神经系统并发症，发病率呈上升趋势。治疗方案已经从传统的全脑放射治疗发展到个体化治疗阶段。放疗仍是当前的主要治疗手段之一。随着放疗技术的不断发展，脑转移瘤患者的生活质量明显改善，生存期明显延长。全脑放疗、立体定向放射外科以及两者联合是目前的主要治疗方法，但在最佳联合方式及患者的选择等方面尚待进一步明确。笔者将对脑转移瘤的放射治疗进展进行综述。

脑肿瘤；放射疗法；放射治疗剂量；立体定向放射外科

20%～40%的恶性肿瘤患者在其自然病程中会出现肿瘤的脑转移，其中50%以上为多发脑转移[1]。近年来脑转移瘤发病率呈上升趋势，分析原因可能与肿瘤患者的总体生存期延长以及影像学技术的发展有关。脑转移瘤的症状进展迅速，不治者生存期不超过3个月[2]。

放射治疗作为脑转移瘤最为重要的姑息治疗手段，可在有效地改善脑转移瘤患者生活质量的同时延长生存期，但目前对其具体放疗方案（照射范围、最佳剂量及分割方式）仍存较大争议。本文将对转移瘤的放射治疗进展予以综述，同时探讨放疗方案的选择。

1 全脑放射治疗（whole-brain radiotherapy，WBRT）

20世纪50年代，Eichler和Loeffler[3]首次应用WBRT将脑转移瘤患者的生存期从1～2个月提高到3～6个月，治疗有效率达60%。随后，美国肿瘤放射治疗协作组织对WBRT的分割方式的研究结果显示，30 Gy/10次的剂量分割模式较30 Gy/15次、40 Gy/20次、20 Gy/5次能将患者生存期延长3～6周[4]。Deangelis等[5]在一项回顾性研究中首次报道了WBRT的相关神经毒性。12例接受WBRT的脑转移瘤患者，在治疗中位时间14个月后均出现了不同程度的认知功能障碍，研究者指出单次剂量低于3 Gy的患者发生神经毒性的风险较低，随后进行的WBRT剂量分割模式疗效对比研究结果指出，WBRT单次剂量大于3 Gy时患者生存期有下降趋势[6]。最近的一项研究结果指出，多发脑转移瘤患者WBRT的最佳剂量分割为30 Gy/10次[7]。

近年来，虽然一些离体和活体实验已经开始从细胞及分子层面上研究WBRT相关认知功能障碍的发生机制[8]，力求找到减轻WBRT所致神经毒性的治疗方法，但目前仍无公认的有效治疗药物。目前已经有研究证实，WBRT所导致的海马区域神经干细胞损伤与认知功能障碍程度密切相关[9]。在此理论基础上出现了基于调强放疗技术的海马躲避WBRT（hippocampal-avoid whole brain radiotherapy，HA-WBRT）。为此美国肿瘤放射治疗协作组织开展了一项单臂II期临床研究（0933），初步研究终点为4个月时的霍普金斯词汇学习测验修订版延迟回忆评分（Hopkins Verbal Learning Test-Revised Delayed Recall，HVLT-DR），最终结果显示HA-WBRT所带来的4个月时HVLT-DR下降明显低于历史对照组（7%vs.30%，P=0.0003）[10]。另外一项有关HAWBRT的临床研究结果显示，在来自100例脑转移瘤患者的856个转移灶中仅有0.4%的病灶位于海马区，但是18.2%的小细胞肺癌脑转移病灶位于海马区，故对于小细胞肺癌脑转移患者来说，HAWBRT带来的治疗失败风险可能相对较高[11]。

因此，当前WBRT的分割剂量多数限制在3 Gy以内。目前基于HA-WBRT的真实应用价值仍缺乏高级别的循证医学证据，对此希望目前正在进行的两项III期研究（NRG-CC001以及NGR-CC002）完成后可以给与我们一个满意的答复。

1.1 术后辅助WBRT

手术作为肿瘤患者最为有效的局部治疗手段，常应用于单发病灶、递归分隔分析（RPA）I/II级的脑转移瘤患者中。Patchell等[12]针对单发脑转移瘤患者进行的一项随机研究结果显示，术后+WBRT组患者的局部以及颅内其他部位肿瘤控制率分别为90%及82%，对比单纯手术的54%及30%，差异均具有统计学意义。虽然上述获益未最终转化为生存获益，但是在此研究结果的推动下，WBRT逐渐成为了脑转移瘤患者的术后标准治疗方案。近年来几项回顾性研究均得出相似结论[13-15]：术后WBRT治疗除了可以提高肿瘤局部控制率外，还可以显著降低颅内其他部位新发转移的风险。因此，目前美国国立综合癌症网络指南也推荐术后系统疾病稳定的脑转移瘤患者接受WBRT（I类）治疗。

1.2 WBRT联合局部推量放疗

WBRT虽然可以显著提高患者生存期及生活质量，但是局部控制率仍然不够理想。因此理论上在WBRT的基础上进一步提高可见肿瘤照射剂量则有可能进一步改善治疗效果。立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）采用多个聚焦野，实现靶区较高照射剂量、靶区边缘剂量迅速跌落的剂量分布模式。SRS适用于治疗病灶较小（直径＜3cm）的转移瘤。在此理论基础上，2001年Sanghavi等[16]首先通过一项多中心的回顾性研究肯定了SRS推量放疗在脑转移瘤患者中的应用价值，该研究共包括502例脑转移瘤患者，最终结果显示，在WBRT的基础上进行SRS推量治疗可以带来显著的生存获益。并且该研究还同时指出，SRS推量放疗所带来的生存获益与递归分隔分析分级无关。随后美国肿瘤放射治疗协作组织[17]也公布了一项随机对照I～II期临床试验结果，该研究共纳入了333例具有1～3个病灶且卡氏功能状态评分＞70的脑转移瘤患者，对于1个病灶的患者来说接受SRS推量放疗可以实现局部控制及生存的双重获益，而2～3个病灶的患者SRS推量所带来的局部控制率改善并未能转化为显著生存获益（5.8个月vs.6.7个月，P=0.98）。因此可以认为对于未接受手术切除的脑转移瘤患者，在WBRT的基础上联合SRS推量照射可以显著提高肿瘤局部控制率，同时对于单发转移灶且原发肿瘤控制良好的患者来说还可以实现显著的生存获益。

但是，SRS作为WBRT治疗后的推量放疗手段也有其使用的局限性，特别是当转移病灶较大或形状欠规则时。后来出现的适形/调强放疗技术则可以有效地解决上述问题。Assouline等[18]回顾性分析了64例未接受手术且具有1～3个转移灶的脑转移瘤患者，其中30例（47%）患者在WBRT的基础上进一步接受了适形推量照射，结果显示适形推量组患者生存期显著高于单纯WBRT组（8.9个月vs.4.0个月，P＜0.05）。随着放疗技术的发展，采用调强放疗技术可以实现WBRT和病灶同步推量照射（simultaneous in field boost，SIB），理论上可以在不增加正常组织不良反应的前提下，同一计划内同时实现肿瘤推量照射，缩短全程放疗时间。目前已经报道了采用上述SIB技术治疗脑转移瘤的相关I期临床试验结果，采用螺旋断层调强放疗SIB方法治疗具有1～3个病灶的转移瘤患者，全脑剂量为30 Gy/10次，同步局部病灶剂量为60 Gy/10次，结果指出危及器官受量均可耐受，该治疗方法是安全、可行的[19]。同样Rodrigues等[20]应用螺旋断层放疗SIB技术给予全脑靶区剂量30 Gy，局部同期加量至60 Gy，未增加任何与治疗相关的不良反应，患者中位生存期为5.29个月，有效率为75%。最近，我国Zhou等[21]采用SIB技术治疗29例非小细胞肺癌脑转移患者，WBRT剂量40 Gy/20次，在放疗的第4周时采用SIB技术，病灶处SIB剂量20 Gy/5次，最终结果显示全组患者颅内肿瘤1年局部控制率、复发率及远处转移率分别为62.9%、13.8%和19.2%，更为重要的是全组患者放射性坏死发生率仅为3.45%，显示出良好的安全性。

目前适形/调强推量放疗较SRS推量来说仍缺乏大型随机对照研究结果，但是已经显示出了良好的应用前景。由于SRS剂量分布特点带来的应用局限性，若病灶存在病变形状不规则、体积较大（肿瘤直径＞3 cm）等因素时不适合进行SRS推量，或在不具备 SRS设备的情况下，推荐在WBRT的基础上应用适形调强技术进行推量治疗。

2 SRS与WBRT的相互关系

单纯SRS治疗脑转移瘤1年局部控制率达70%～90%。另外，在放疗抵抗的转移瘤（黑色素瘤、肾癌及结直肠癌等）中也有较好的疗效。虽然目前已经有一些回顾性的研究结果显示，对于单发可切除的脑转移瘤患者，SRS治疗可以获得不低于手术的局部控制率，但仍缺乏高级别的循证医学证据证实对于该类患者来说SRS可以替代手术治疗[22-23]。

鉴于SRS带来的良好的局部控制率以及WBRT后引起的神经认知障碍，研究者们考虑是否在不降低疾病局部控制率和患者生存期的前提下避免WBRT。目前已经证实辅助WBRT可以显著提高术后脑转移瘤患者的局部控制率，至于未最终转化为生存获益可能与WBRT所致神经毒性相关。因此，目前已经有研究尝试应用SRS替代WBRT进行术后辅助治疗。Choi等[24]指出，采用术后辅助SRS治疗的单发脑转移瘤患者生存期为17个月，1年局部控制率为94%，且72%的患者可以免予接受WBRT治疗。鉴于上述结果所示，SRS的良好局部控制率以及WBRT后引起的神经认知障碍，研究者们考虑可否通过SRS避免无法手术的脑转移瘤患者接受WBRT。以下对几项有关局部治疗联合WBRT与单纯局部治疗疗效的重要研究进行介绍。

Aoyama等[25]对132例颅内有1～4个转移病灶并且卡氏功能状态评分＞70接受SRS治疗或者SRS联合WBRT的患者进行研究，结果显示，虽然联合治疗组的局部控制率较对照组高，但两组的生存期并没有明显的区别。接受WBRT的患者治疗前后的简易精神状态评分没有明显降低。随后Kocher等[26]报道了一致的结果，这项研究中的患者颅内有1～3个转移灶，他们接受手术或者SRS治疗后随机分成WBRT组和观察组，分析结果显示，两组的生存期和神经功能维持时间没有明显差异，而联合治疗组的无疾病进展生存期和颅内肿瘤的控制率明显优于对照组。最近的一项关于颅内具有1～3个转移灶的乳腺癌患者的治疗分析结果显示，SRS联合WBRT较单纯SRS对颅内其他部位肿瘤转移有较好的控制，但生存期无明显差异[27]。可见目前针对单纯SRS的研究大多是颅内转移病灶数目较少且体积较小的患者，因此对于该类患者来说，在原发肿瘤控制理想的情况下可以考虑单纯SRS治疗，但是对于颅内数目较多的转移灶或体积较大的病灶来说，建议避免单纯SRS治疗，应选择包含WBRT或手术的联合治疗。

3 小结

脑转移瘤一直为肿瘤治疗的难点。不断改进的放疗技术的应用能够进一步提高疗效。需要指出的是，根据患者的具体情况，制定合理、个体化的治疗方案十分必要。对于体积较大的单发病灶、一般情况较好、原发病灶控制理想的脑转移瘤患者可采用手术联合SRS治疗。对于体积较小（直径＜3 cm）的有限数目（＜3）的病灶，在原发病灶控制理想的前提下可行单纯SRS治疗；否则需要行WBRT为主的治疗，辅以SRS局部加量或者联合SIB技术。对于转移灶数目较多或者原发病控制不理想的患者则给予姑息性WBRT。考虑到WBRT给生存期较长患者带来的晚期神经毒性，HA-WBRT将来也许会成为替代WBRT的治疗方法。

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Advances in radiotherapy of brain metastases

Du Fangfang,Guo Yang,Jiang Wei.Department of Radiotherapy,Tianjin Huanhu Hospital,Tianjin 300060,China

Jiang Wei,Email：wjianghh@163.com

Brain metastases are the most common neurologic complication related to systemic cancer and the incidence is expected to increase.Treatment of metastatic brain tumors streamlined from empirical whole brain irradiation to aggressive personalized treatment.Radiotherapy is one of the main treatment modalities．With the development of radiotherapy techniques,the quality of life and survival of patients with brain metastases have been significantly improved.Whole brain radiotherapy,stereotactic radiosurgery as well as the combination is the main treatment options,but the best combination method and suitable patients need to be further investigated.The article reviewed the advances in radiotherapy of brain metastases.

Brain neoplasms;Radiotherapy;Radiotherapy dosage;Stereotactic radiosurgery

2015-03-30）

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2015.04.012

300060，天津市环湖医院放疗科

姜炜（Email：wjianghh@163.com）