皮肤和系统性浆细胞增多症

王卓 陈小红

皮肤和系统性浆细胞增多症

王卓 陈小红

皮肤和系统性浆细胞增多症是一种以全身各系统的成熟浆细胞浸润为特征的良性少见疾病，最常累及皮肤、淋巴结以及骨髓。临床表现为多发的红棕色斑块、结节或斑片对称性的分布于面部、颈部、躯干以及腋窝，无任何自觉症状，常伴多克隆高γ球蛋白血症，皮损组织病理表现为真皮内血管或者附属器周围致密的成熟的浆细胞浸润，免疫组化常显示浆细胞同时表达κ和λ轻链，显示浸润的浆细胞为多克隆性增殖。

浆细胞；细胞增殖；皮肤疾病；细胞因子类；系统性浆细胞增多症

2 病因学及发病机制

CSP的病因迄今尚不明确。Uhara等［8］认为，该病是一种反应性的浆细胞疾病，这也是目前比较公认的一种观点。由于本病多发生于日本，这个较为特征性的地理分布，使得Amin等［10］推测，特定环境中的原发感染因素可能是潜在的致病原因，但尚需进一步研究证实。

Leonard等［2］认为，CSP 可能是由于浆细胞在调控分化中，重要的信号分子发生了基因编码突变引起的，可能类似于肥大细胞增多症的发病机制，由于原癌基因C-kit点突变导致了KIT（一种酪氨酸激酶）的结构活化，阻滞肥大细胞凋亡，并延长了肥大细胞的生存期。细胞因子IL-6可以诱导B细胞增殖并分化成浆细胞、分泌免疫球蛋白及血管生成。在CSP中，患者常伴有血清IL-6水平的升高。Haque等［11］强调血清IL-6的升高在CSP发病机制中的重要作用，作者认为，IL-6升高的分子来源目前尚不清楚，可能有以下两个方面：一是来源于皮肤或皮肤相关淋巴结微环境中的分子引起持续性IL-6的刺激，从而阻止了位于该部位已经分化完全，并且可以产生抗体的浆细胞的凋亡。这个假设是因为发现了IL-6 mRNA仅在CSP皮疹中检测到，同时免疫组化显示浆细胞表达IL-6蛋白。他们认为，浆细胞表达IL-6蛋白也提示浆细胞本身可能存在固有的分子缺陷导致了细胞的自分泌与旁分泌刺激通道。另一方面，浆细胞本身对IL-6的产生解除了管制，反过来，IL-6以自分泌及旁分泌的方式促进了浆细胞在组织中的生存及累积。

关于CSP与多中心巨大淋巴结增生（Castleman病，MCD）的研究中，发现除了CSP临床特征性的皮疹外，二者有相似的临床表现及病理学特点［12］，而MCD本身是一种反应性淋巴结病，临床上表现为富含浆细胞的淋巴结肿大、肝脾肿大、高γ球蛋白血症以及其他全身症状，血清IL-6的过度生成被认为是MCD发病机制中的重要因素。MCD中常可以检测到人疱疹病毒（HHV）8，但 Higashi等［13］对 2 例伴CSP皮损的MCD患者的皮损行HHV-8检测，结果为阴性，故不能证实HHV-8病毒感染与CSP的相关性。Jayaraman等［14］在CSP患者中也未发现与HHV-8感染相关的病例。因此，有作者认为，这两种疾病的本质是相同的，认为CSP是MCD的一种HHV-8 阴性的变异体［11，13］。

Haque等［11］也提出了CSP发病机制与边缘区B淋巴瘤相似，是由于持续性的自身抗原或微生物的刺激导致浆细胞分化，但此观点尚未获得公认。Honda等［15］发现，1例诊断为CP的患者皮肤组织病理表现为单克隆浆细胞浸润，他们将其归类为“边界”皮肤浆细胞增多症/边缘区淋巴瘤。关于CSP与淋巴瘤的关系，目前大多数的观点认为，CSP是良性成熟的浆细胞增生性疾病，很少伴潜在肿瘤，属于良性病程，预后较好。

IgG4相关疾病是一种新认识的系统性疾病，最常累及胰腺、肝胆管、眼眶及淋巴结，累及皮肤时，其典型特征是致密的淋巴细胞及浆细胞浸润生长于肿胀性的斑块或结节上，特别是IgG4阳性的浆细胞，遗传因素、细菌感染以及自身免疫机制均可能是IgG4 介导疾病的原因［16］。Miyagawa-Hayashino 等［17］观察了3例CSP患者，发现组织病理显示大量IgG4阳性的浆细胞浸润，同时这种IgG4阳性浆细胞的浸润也可以在其他器官（淋巴结、肺部以及骨髓中）的组织学中观察到。他们发现，IgG4阳性细胞与IgG阳性细胞比值为48%，故提出假设CSP与IgG4相关硬化性疾病在发病机制上可能存在相关关系。

3 CP与CSP关系

大多数作者认为，临床或超声影像学没有提示淋巴结病时可诊断为 CP［5，8，18］。Tada 等［19］复习了 68例来自日本的CP病例，发现38例合并淋巴结肿大，其余30例未发现可触及的淋巴结，但其中4例患者行淋巴结活检，组织病理提示，淋巴结中大量浆细胞浸润。他们认为，由于临床中未发现肿大的淋巴结，大量CSP患者被误诊为CP，从而影响了CSP的早期发现与治疗。因此，淋巴结活检以及骨髓穿刺或皮损组织病理在CP或者CSP的诊断上尤为重要。Wagner等［1］也认为，诊断CP或者CSP可能取决于在什么时候进行了临床诊断性的检查或者从另一个角度说是临床医生是否会积极地追踪与观察。

4 临床特征

CSP临床特征性的皮疹表现为圆形或椭圆形红棕色斑块、斑片或结节［9］，陈旧性皮损可以出现色素沉着［13-14］。皮疹常沿着皮纹走向对称分布于面部、颈部、躯干以及腋窝，四肢很少受累［8-9，15，18］。该病多无自觉症状，40%的患者偶尔伴有轻度瘙痒［8，18］，皮疹罕见自行消退趋势，呈现慢性进行性病程。尚可侵犯其他内脏器官引起肝脾肿大、间质性肺炎以及肾病等［9，15］。

高γ球蛋白血症、淋巴结肿大以及骨髓浆细胞的浸润是除了典型皮疹以外CSP最常见的三大特点。高γ球蛋白血症（88%～93%）是CSP患者最常见的临床伴随特征［8-9］，主要以血IgG、IgA升高为主，IgM升高比较少见［15］。淋巴结病，包括浅表淋巴结以及中央淋巴结的肿大，约占 44%～62%［9，19］。除此之外，骨髓浆细胞浸润在CSP中也较常见。Shimizu等［9］对26例患者中的20例进行了骨髓检查，发现有8例骨髓受累，高达40%。Uhara等［8］认为，高γ球蛋白的水平以及骨髓中浆细胞浓度的水平是判断预后的指标之一。

5 组织病理表现

皮肤组织病理表现为真皮内血管或附属器周围有密集的成熟浆细胞浸润，细胞无异形性［8-9］，浆细胞表现为多克隆性。近年来，神经周围浆细胞的大量浸润也陆续有报道［15，20］。Uhara 等［8］发现近三分之一的患者组织病理可见生发中心。免疫组化标记浆细胞同时表达κ和λ轻链，成熟的浆细胞尚可表达CD138，CD38。淋巴结活检显示，皮质区和髓质区明显的成熟浆细胞增生，均为多克隆性浆细胞。骨髓穿刺检查示成熟的浆细胞中度增多，无恶性浆细胞瘤的征象。

6 诊断与鉴别诊断

CSP尚无统一的诊断标准，可参考以下几点进行诊断：①典型皮疹为红棕色斑块、结节或斑片，对称性的散发于面部、颈部、躯干或者腋窝处，无自觉症状，呈慢性进行性病程；②伴随有高γ球蛋白血症；③皮损组织病理显示，真皮内多克隆性的成熟浆细胞浸润，可伴有淋巴细胞及组织细胞浸润；淋巴结活检示多克隆性成熟浆细胞的增生；骨髓穿刺示骨髓中成熟浆细胞的增多；④除典型皮损外，尚有其他器官浆细胞的浸润，如淋巴结、骨髓等；⑤排除其他原因如HHV-8、EB病毒感染等因素。

组织学上，CSP需要与浆细胞增生性疾病鉴别，包括单克隆浆细胞增生性疾病及多克隆浆细胞增生性疾病。其中MCD的组织病理与CSP最为相似，但MCD临床表现更严重，主要累及淋巴结，少累及皮肤，无典型的CSP皮肤表现，并且与HHV-8感染明显相关。慢性感染引起的浆细胞增多则可结合相应病史及实验室检查进行鉴别。

7 治疗及预后

CSP的临床治疗有很多方法，但疗效不一，没有标准的方案。目前的治疗方法有系统或局部应用糖皮质激素、皮损内注射糖皮质激素，抗CD20抗体及系统性化疗等，临床疗效不一［2，8，21］。放疗［8］、补骨脂素长波紫外线照射治疗、局部光动力治疗［1］均有一定的疗效。美法仑（melphalan）、泼尼松、免疫球蛋白和环磷酰胺的组合在个别案例是有效的。

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Cutaneous and systemic plasmacytosis

Wang Zhuo,Chen Xiaohong.Department of Dermatology,First Affiliated Hospital,Sun Yat-sen University,Guangzhou 510080,China

Chen Xiaohong,Email:chenxiaohong@medmail.com.cn

Cutaneous and systemic plasmacytosis （CSP）,a rare benign disease characterized by infiltrates of mature plasma cells in various organ systems,usually affects the skin,lymph nodes and bone marrow.Clinically,it manifests as multiple reddish-brown patches,nodules and plaques symmetrically located on the face, neck, trunk and axillary fossa without any subjective symptoms. Polyclonal hypergammaglobulinemia often complicates CSP.Histopathologically,it is characterized by dense perivascular or periadnexal infiltrates of mature plasma cells in the dermis.Immunohistochemical studies usually reveal polyclonal proliferation of infiltrative plasma cells,which express both κ and λ light chains.

Plasma cells;Cell proliferation;Skin diseases;Cytokines;Systemic plasmacytosis

1976年，Yashiro报告首例患者，并以“一种浆细胞增多症”为病名，1980年Kimura等将其命名为“皮肤浆细胞增多症”（CP），临床表现为多发性红棕色斑块，皮损组织病理表现为真皮层大量浆细胞的浸润，血清蛋白电泳提示多克隆的高丙种球蛋白血症。1986年，Watanabe等报告了2例CP患者，有皮肤以及其他器官的受累，包括淋巴结及肝脏等，故将累及2个及2个以上器官的CP称为系统性浆细胞增多症［1］。目前，随着皮肤外浆细胞的浸润越来越常见，即使初始诊断为CP的患者在疾病的发展过程中也会检测到潜在的系统受累，因此，许多作者习惯将其命名为“皮肤和系统浆细胞增多症”（CSP）［2-4］。

1 流行病学

CSP是一种少见疾病，多见于日本，中国、韩国有少数病例报告［1］。该病好发年龄为30～50岁，儿童罕见［5-6］，发生于儿童患者时又被命名为“孤立的良性皮肤原发性浆细胞增多症”，相对而言是一种更轻型的皮肤浆细胞增多症［7］。Uhara 等［8］总结了41例日本患者，显示男女之比为1∶0.6，发病年龄20～62 岁，平均 37 岁。Shimizu 等［9］对 26 例 CP 患者进行了统计，男女之比为1.2∶1，发病年龄22～55岁，平均45.8岁。

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.05.016

510080广州，中山大学附属第一医院皮肤科

陈小红，Email:chenxiaohong@medmail.com.cn

本文主要缩写：CP：皮肤浆细胞增多症，CSP：皮肤和系统浆细胞增多症，MCD：巨大淋巴结增生，HHV：人疱疹病毒

2014-10-21）