慢性阻塞性肺疾病与骨质疏松症研究进展

魏琦 综述 胡系伟 审校

（贵阳医学院，贵州 贵阳550004）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）简称慢阻肺，是以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限多呈进行性发展，与气道和肺组织对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常慢性炎症反应有关［1］。因COPD导致的住院治疗已成为卫生资源的重大负担，然而COPD的高病死率，不仅仅归因于肺部组织的病变，更来源于COPD相关的全身炎症反应及并发症如，动脉血管硬化、恶病质、肌肉功能萎缩、冠心病以及骨质疏松症［2］。

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种单位体积内骨量减少，以骨的微结构退化为特征，使骨的脆性增加的一种全身性骨骼疾病［3］。骨质疏松患者可出现全身不明原因的疼痛、驼背、抽筋、身高变矮等临床症状也很多见，最严重症状可导致骨折［4－5］。骨质疏松症在COPD患者中很常见，由于COPD患者病程长、肺通气功能障碍、活动量减少、使用糖皮质激素等因素，常易并发OP，约9%～69%的COPD患者有不同程度的骨量减低［6］。现将COPD与OP的关系报告如下。

1 COPD相关性骨质疏松症的病理过程

近年来，有研究［3］表明慢性阻塞性肺疾病患者的骨质疏松发病率高于同龄健康人。但COPD相关性骨质疏松的病理过程并不为人所熟知。研究［7］表明，COPD患者血清骨保护素（Osteoprotegerin，OPG）水平与骨密度相关。OPG是骨质减少的一种抗化剂，它减少骨的再吸收，对骨质产生保护［8］。RANKL刺激蚀骨过程中多种细胞因子的构成和激活［9］。OPG是一种起源于脂肪细胞的镇静蛋白，作为一种感受器竞争抑制RANKL的作用［9］。有研究［9］证实 OPG、RANKL的血清水平的改变与COPD急性发作的频率和呼吸道损伤的严重程度密切相关，也与全身炎症反应相关联。关于COPD患者骨密度改变，文献［10－11］的两项研究得出了尚不十分明确的结论：（1）COPD患者腰椎骨质疏松与血循环中RANKL浓度相关联，但与OPG血清浓度关系不大；（2）OPG是导致轻度COPD患者髋关节骨质疏松的关键，但不会导致腰椎骨质改变。因此RANKL和OPG的血清水平的不平衡是COPD患者骨质疏松的主要发病机制，而RANKL与OPG的不平衡则极有可能为COPD诱导的全身炎症反应所激发［12］。

2 COPD相关性骨质疏松症的影响因素

关于高龄、吸烟史、呼吸困难的严重程度、急性加重的频率、冠状动脉疾病、2型糖尿病史、肺功能检查、炎性因子等影响因素对COPD相关性骨质疏松症的高发病率的影响的研究结果显示［8］：（1）年龄、吸烟史、呼吸困难严重程度、急性加重频率均与骨密度减低呈正相关。同时，冠状动脉疾病、2型糖尿病均可加重骨密度降低程度。（2）在骨质疏松的患者中，同时罹患高血压病的比例为最低，证明高血压对骨质改变影响不大［8］。（3）结合对COPD并发骨质疏松的患者肺功能检查研究结果表明：骨质疏松的患者第1秒用力呼气容积（FEV1）、FEV1／用力肺活量（FVC）值均明显降低；残气量（RV）／肺总量（TLC）则较高。考虑与肺部气道阻塞程度相关，气道阻塞严重的患者易并发骨质疏松。（4）中性粒细胞、C－反应蛋白及其他炎性因子的血清含量与COPD患者骨密度值无明显相关。

以上提及的高龄、肺功能降低、呼吸困难进行性加重等因素均可导致COPD患者对体力活动无法耐受。有学者研究发现在COPD患者运动受限的原因中，由于腿部肌肉乏力而减少运动的患者比因为呼吸困难减少运动的患者更多，故COPD患者运动量减少除了因为气道损伤导致的气流受限引起的劳力性呼吸困难之外，另一个重要原因是骨骼肌的功能障碍；此外，COPD患者持续的全身炎症反应，可通过TNF－α、IL－6等炎症因子导致组织缺氧从而抑制蛋白合成、减少肌肉I类纤维合成、氧化应激这3种途径削弱COPD患者的肌肉功能［13］。文献［14］认为，骨的代谢平衡主要由肌肉所产生的机械负荷调节，这种机械负荷作用于骨骼产生的应变对成骨细胞具有重要的刺激作用，可促使成骨细胞不断地在原位形成新骨，从而增加骨量，这种刺激一旦减弱既可增加骨吸收，又可减少骨形成，最终形成骨质疏松。

COPD患者的骨质疏松很大程度上也来源于药物的副作用。老年COPD患者因病程长，病程中又可反复发生呼吸道感染及急性加重，且随病情进 展，急性加重愈为频繁，为缓解小气道痉挛，减轻炎症反应，多有反复全身性或吸入性糖皮质激素使用病史。长期使用糖皮质激素可引起骨骼肌疾病，并隐匿地导致上下肢肌群的功能障碍，且无论间歇短期大剂量应用还是长期中等剂量应用都有类似作用。从而直接或间接地影响着COPD患者的骨量改变。

3 COPD相关性骨质疏松的治疗和预防

COPD相关性骨质疏松的预防和治疗应从调节饮食开始，充足的钙摄入，首选奶和奶制品；适量摄入蛋白质，蛋白质是骨基质的基本成分，是骨代谢不可缺少的物质，应保证充分摄入［15］。而且蛋白质可促进钙的吸收和储存，但过量摄入会促进钙的排泄。适量摄入磷，合理的钙磷比例有利于钙的利用和减慢骨钙丢失，但磷酸盐过多会引起骨盐丢失。多食新鲜蔬菜水果也能促进钙的吸收。戒烟、限酒、少喝咖啡，经常户外活动，均为有效预防骨质疏松的手段。

骨质疏松的药物干预包括骨吸收抑制类、骨形成促进类及骨矿化类药物三大类。骨吸收抑制剂可以减少骨量进一步的丢失：降钙素通过抑制破骨细胞生物活性和减少破骨细胞数量而抑制骨吸收，可有效降低骨转换率并增加骨量，降低骨质疏松症患者椎体骨折发生率［16］；双膦酸盐类药物可选择性结合在骨吸收的活跃部位，抑制破骨细胞活性，降低骨转换减少骨量吸收，使骨骼的矿化更完全［17］；雌激素通过成骨细胞上的雌激素受体促进骨细胞增殖，间接抑制破骨细胞活性，降低骨量的丢失速度，降低骨折风险，适用于女性患者［18］。骨形成促进剂可促进骨形成：甲状旁腺素（PTH）对骨骼的作用具有双重性，小剂量促骨形成，大剂量促进骨吸收；氟化物为骨形成的有效刺激剂，可显著增加骨密度，在一定条件下能使骨质疏松症患者的骨密度恢复到正常水平［16］。骨矿化类药物主要有维生素D及钙剂，钙剂不能代替抗骨吸收药物，但是钙剂和足量维生素D是任何有效防治骨质疏松症方案的重要组成。维生素D与每一种抗骨质疏松药物联用均可提高疗效，用药过程中需监测血钙。

COPD相关性骨质疏松治疗的必不可少的环节是积极治疗原发病。目前临床常用支气管舒张剂、糖皮质激素、止咳化痰药三大类。支气管舒张剂包括β2受体激动剂、抗胆碱能药及茶碱类药，是现有控制症状的主要措施。长期吸入糖皮质激素与支气管舒张剂联合使用可增加运动耐量、减少急性加重频率、提高生活质量。止咳化痰类则可针对患者咳嗽、咳痰症状对症处理。患者稳定期病情控制稳定，可改善患者呼吸困难程度，减少急性加重发生次数，改善肺功能，进而提高运动耐量，增加肌肉负荷，预防骨质疏松的发生。

［1］ 徐永健.慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病.内科学.8版.北京：人民卫生出版社，2013：19－27.

［2］ Barnes PJ，Celli BR.Systemic manifestations and comorbidities of COPD［J］.European Respiratory Journal，2009，33（5）：1165－1185.

［3］ 吴泽龙.COPD并发骨质疏松相关危险因素研究［J］.临床肺科杂志，2010，17（10）：1880－1881.

［4］ 梁平.老年骨质疏松症的临床护理［J］.中国社区医师.医学专业，2012，14（10）：368－368.

［5］ 李晓.老年骨质疏松症导致骨折的原因及预防［J］.中国社区医师.医学专业，2012，14（18）：106－106.

［6］ Graat－Verboom L，Wouters EFW，Smeenk FW，et al.Current status of research on osteoporosis in COPD：a systematic review［J］.Eur Respir J，2009，34（1）：209－218.

［7］ Pobeha P，Ukropec J，Skyba P，Ukropcova B，et al.Relationship between osteoporosis and adipose tissue leptin and osteoprotegerin in patients with chronic obstructive pulmonary disease［J］.Bone，2011，48（5）：1008－1014.

［8］ Pobeha P，Petrasova D，Tkacova R，et al.Circulatory osteoprotegerin is related to osteoporosis of the hip in patients with COPD［J］.Respir Med，2014，108（4）：621－627.

［9］ Vega D，Maalouf NM，Sakhaee K.The role of receptor activator of Nuclear factor－kB（RANK）／RANK ligand／osteoprotegerin：clinical implications［J］.Clinical Endocrinology Metabolism，2007，92（12）：4514－4521.

［10］ Bai P，Sun Y，Jin J，et al.Disturbance of the OPG／RANK／RANKL pathway and systemic inflammation in COPD patients with emphysema and osteoporosis［J］.Respir Res，2011，12：157.

［11］ Duckers JM，Evans BA，Fraser WD，et al.Low bone mineral density in men with chronic obstructive pulmonary disease［J］.Respir Res，2011，12（1）：101.

［12］ Lehouck A，Boonen S，Decramer M，Janssens W.COPD，bone metabolism，and osteoporosis［J］.Chest，2011，139（3）：648－657.

［13］ 周巍，李燕芹.COPD患者的肺外症状研究进展［J］.临床肺科杂志，2013，15（3）：379－380.

［14］ 朱生根，廖玉兰.废用性骨质疏松症发病机制的研究进展［J］.中国骨质疏松杂志，2013，19（12）：1311－1314.

［15］ McClung M R，Bologness M A，Sedarati F，et al.Efficacy and safety of monthly oral ibandronate in the prevention of postmenopausal bone loss［J］.Bone，2009，44（3）：418－422.

［16］ 型学农.原发性骨质疏松症的预防和治疗［J］.安徽医学，2009，30（11）：1256.

［17］ 李梅，邢小平，夏维波，等.伊班膦酸钠间断静脉输注治疗北京绝经后骨质疏松症女性的疗效［J］.基础医学与临床，2009，29（8）：867－871.

［18］ 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊疗指南（讨论稿）［S］.中华全科医师杂志，2006，5（8）：455－457.