GLP-1分泌的影响因素及调节机制

王兴纯 曲伸

·综述·

GLP-1分泌的影响因素及调节机制

王兴纯 曲伸

胰高血糖素样肽(GLP)-1能够调节胰岛素的敏感性以及胰岛素的分泌。糖尿病、高脂血症以及胰岛素抵抗相关疾病均与GLP-1的分泌受损有关。GLP-1在多种营养素以及神经内分泌的作用下分泌。不同种类营养素(碳水化合物、脂质、蛋白质、纤维素)的摄入、某些代谢紊乱疾病(如肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病)、药物的干扰、G蛋白耦联受体的水平以及饮食方式等都会对GLP-1的分泌造成一定影响。

GLP-1；营养素；糖尿病

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是空肠末端、回肠、结肠上皮L细胞分泌的血糖依赖性的肠促胰素。它存在两种生物活性形式：GLP-1 (7-37) 和 GLP-1 (7-36)。GLP-1在血糖浓度升高时抑制胰高血糖素的分泌，同时还可通过抑制食欲中枢减少食物摄入以及延迟胃排空以降低餐后血糖，但循环中GLP-1迅速被二肽基肽酶-4(DPP-4)分解而失去生物活性，因此修饰后的GLP-1受体激动剂以及DPP-4抑制剂可延长GLP-1半衰期，现已作为新型降糖药物应用于糖尿病的治疗。除此之外，影响GLP-1分泌的因素还有很多，不同类型营养素(如碳水化合物、脂质、蛋白质)以及肠道其他激素均可有效刺激GLP-1的分泌，药物的干扰、病理生理状态以及饮食方式等都会对GLP-1的分泌造成一定影响，胃肠的味觉受体也可调节GLP-1的分泌。本文综述了影响GLP-1分泌的一些因素，旨在提供简单方便的方式来影响GLP-1分泌，改善肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病等代谢异常患者的糖、脂代谢状态。

1 营养素与GLP-1分泌

人空腹血浆生物活性的GLP-1水平大约是5～10 pmmol/L，餐后水平大约增加3倍左右，其分泌高峰通常在餐后20～30 min出现。既往研究表明饮食中必需营养素如蛋白质、脂类及糖类可直接影响餐后GLP-1的分泌。不同营养素刺激GLP-1分泌强度不同，其刺激强度由高到低依次为脂质、葡萄糖、氨基酸。

1.1 纤维素与GLP-1分泌 膳食纤维是一类不易消化和吸收的碳水化合物。可分为两类：易发酵分解成短链脂肪酸等成分的可溶性纤维(益生元、黏胶纤维)以及具有代谢惰性的非水溶性、非发酵型的不溶性纤维。已知的可溶性纤维包括黏胶质、菊粉型果聚糖和一些半纤维素。选择高纤维膳食有益于肥胖和糖尿病的治疗。细菌发酵不易消化的膳食纤维所产生的短链脂肪酸不仅供应营养，还可引起厌食反应以及促进GLP-1的释放[1]。其机制是通过作用于G蛋白耦联受体(GPR)2来刺激L细胞，增加GLP-1的分泌[1]。选择包含有发酵型膳食纤维成分的食品是一种增加胃肠激素表达的便捷方式。因此，可溶性的纤维因其对维持食物摄入量和血糖平衡的有益作用，可作为糖尿病营养治疗的有效工具。

1.2 蛋白质与GLP-1分泌 蛋白质可刺激L细胞分泌GLP-1。动物研究显示，寡肽通过促进L细胞高表达肽转运蛋白-1和激活钙敏感受体刺激GLP-1分泌，增加血浆GLP-1水平[2]。Chen和Reimer[3]研究显示，支链氨基酸如亮氨酸和异亮氨酸、乳制品蛋白、酪蛋白以及脱脂牛奶可增加人肠道内分泌细胞(NCI-H716)GLP-1的分泌，脱脂牛奶和酪蛋白(非乳清)可使GLP-1分泌增加1.6和2.5倍，亮氨酸和异亮氨酸也可使GLP-1释放增加4.7和2.6倍。另一项关于猪的动物研究也显示，补充乳蛋白、a-酪蛋白或b-酪蛋白以及糯玉米淀粉对糖代谢以及GLP-1的释放起促进作用[4]。另外，L-精氨酸为主的营养物质可能通过改善肥胖者餐后GLP-1的分泌而改善糖耐量[5]。总之，这些发现显示不同蛋白质对GLP-1分泌的影响不同。另外，某些蛙类皮肤分泌物中含有多种生物活性的宿主防御肽，其可通过刺激GLP-1的释放以及胰岛素的分泌，发挥潜在的治疗糖尿病作用[6]。谷氨酰胺可增加糖尿病患者和肥胖者内源性GLP-1的分泌，从而被用于营养干预治疗。谷氨酰胺可刺激GLP-1分泌达7倍，其刺激强度明显高于葡萄糖以及其他类型氨基酸。一项随机交叉试验研究口服谷氨酰胺对2型糖尿病患者餐后GLP-1浓度的影响，结果显示与对照组相比，30 g谷氨酰胺可显著增加餐后活性GLP-1的分泌(P=0.008)，继而发挥降低餐后血糖的作用[7]。总之，这些数据表明即使补充单一氨基酸如谷氨酰胺也可以作为2型糖尿病与肥胖治疗的新策略，但谷氨酰胺的长期效果仍需进一步研究。

1.3 脂肪酸与GLP-1分泌 游离脂肪酸是GPR40家族的天然配体，GPR40能够调节葡萄糖依赖性的胰岛素和GLP-1分泌。AS2575959是一种新型GPR40激动剂，体外研究发现其协同DPP-4抑制剂西格列汀促进血糖依赖的胰岛素以及GLP-1的分泌[8]。GPR119也是2型糖尿病治疗的新靶点，在胰岛和肠道L细胞上表达，其作用机制是增加细胞内cAMP水平，继而促进L细胞分泌GLP-1[9]。HD0471953作为GPR119激动剂增加糖尿病小鼠胰岛素和GLP-1的分泌[10]。此外，u-3不饱和脂肪酸的代谢产物5-羟基-二十碳五烯酸也是一种强有效的GPR119激动剂，可能通过诱导胰岛素和GLP-1的分泌治疗糖尿病[11]。结肠靶向的多不饱和脂肪酸[二十二碳六烯酸(DHA)]也可能通过刺激GLP-1分泌改善糖耐量。研究显示，长期给予小鼠DHA后其血浆GLP-1浓度增加[12]。而大量饱和脂肪酸的摄取可诱导肥胖小鼠肠道L细胞内质网应激，从而减少GLP-1的产生[13]。

1.4 其他营养素与GLP-1分泌 壳聚糖又名脱乙酰甲壳素，是甲壳素脱乙酰基的产物，它具有刺激人体肠道细胞合成和分泌GLP-1的作用。低相对分子质量壳聚糖以剂量依赖的方式显著增加NCI-H716细胞GLP-1的分泌，其作用机制主要是通过丝裂原活化蛋白激酶p38依赖的信号转导通路，增加GLP-1的分泌[14]。另外，果糖对GLP-1的分泌也起一定作用，健康人群摄入果糖可引起血浆GLP-1水平升高，其升高程度低于等热量的葡萄糖[15]。果糖摄入刺激小鼠和大鼠GLP-1分泌的作用也得以证实，并且果糖是通过ATP敏感钾通道的关闭和细胞去极化作用以剂量依赖的方式刺激GLP-1分泌的[15]。低聚果糖是一种可消化的多糖，它能够加强黄酮类化合物α-葡糖基异槲皮甙对大鼠GLP-1分泌的刺激作用，既往动物研究显示α-葡糖基异槲皮甙联合低聚果糖能够通过促进L细胞产生GLP-1来增加及延长血浆中GLP-1水平，从而发挥治疗2型糖尿病的潜在作用[16]。

1.5 食物与GLP-1分泌 一些食物中的成分也能够影响GLP-1的分泌，如野生苦瓜降糖的部分机制可能是通过刺激GLP-1的分泌发挥作用，研究中给小鼠口服单剂量苦瓜提取物30 min后其血清GLP-1浓度显著升高[17]。另外，姜黄素通过激活Ca2+/钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ来显著刺激肠内分泌L细胞(GLUTag细胞)分泌GLP-1，此机制独立于细胞外信号调节激酶、蛋白激酶C以及cAMP/蛋白激酶A相关的信号通路[18]。从玉米蛋白中提取的膳食蛋白质水解物(ZeinH)也能够刺激正常Sprauge-Dawley雄性大鼠以及糖尿病Goto-Kakizaki雄性大鼠的GLP-1分泌[19]。

2 药物与GLP-1分泌

2.1 降糖药物与GLP-1分泌 除GLP-1受体激动剂以及DPP-4抑制剂之外，其他降糖药物对GLP-1水平也有一定影响。新诊2型糖尿病患者应用阿卡波糖单药治疗24周空腹和餐后血浆GLP-1水平显著增加，并且一氧化氮水平和一氧化氮合酶活性均显著增加，患者的心血管疾病风险降低[20]。另外，α-葡萄糖苷酶抑制剂米格列醇能够增加活性GLP-1进入门静脉，并且活性GLP-1水平和门脉中胆汁酸浓度呈正相关，表明米格列醇对糖尿病和肥胖的治疗有益[21]。此外，胰岛素强化治疗会影响GLP-1的分泌水平，26例2型糖尿病患者接受短期(10～14 d)的胰岛素强化治疗，与治疗前相比餐后GLP-1水平以及GLP-1分泌的曲线下面积显著增加[22]。

2.2 非降糖药物与GLP-1分泌 人参皂苷代谢产物化合物K具有潜在的降糖作用，研究显示化合物K可能通过激活胆汁酸受体，显著增加GLP-1的分泌[23]。熊去氧胆酸亦能够增加GLP-1的分泌水平[24]。枸橼酸莫沙必利是一种选择性的5-羟色胺受体激动剂，主要用于治疗慢性萎缩性胃炎相关的胃痛、恶心、呕吐或钡灌肠X线检查前的准备，研究发现它还能够通过增加正常糖耐量和糖耐量减低人群的GLP-1分泌，发挥抗糖尿病的作用[25]。动物研究显示，口服加替沙星(100 mg·kg-1·d-1以及200 mg·kg-1·d-1)治疗3 d及12 d后，GLP-1水平显著增加而胰岛素的分泌却受抑制，其主要机制可能是加替沙星引起GLP-1的过量分泌，而过高水平的GLP-1与加替沙星协同作用使胰岛素释放受损，从而导致血糖水平升高[26]。另外，细胞研究显示乙烷分馏的柴胡能够通过Gβγ途径激活GLP-1的分泌[27]。激素对GLP-1的分泌也有影响，一项前瞻性观察研究显示糖耐量正常的多囊卵巢综合征患者接受炔雌醇治疗3个月后，其空腹及餐后GLP-1水平均比正常对照组显著降低[28]。

3 减重手术与GLP-1分泌

减重手术能使餐后GLP-1的分泌显著增加，从而带来减少食物摄入、减轻体重以及改善血糖的有益作用。胃旁路术和回肠换位手术能够增加Sprauge-Dawley大鼠GLP-1的分泌[29]。11名重度肥胖者胃旁路术后3个月GLP-1分泌增加,糖代谢状况得到改善[30]。另外，垂直套筒胃切除术后营养液灌入十二指肠可引起大鼠GLP-1分泌显著增加，可能因为术后胃排空率增加以及肠道反应水平改变从而降低肠道激素分泌的负反馈调节[31]。12名体重指数>35 kg/m2的肥胖者腹腔镜袖状胃切除术前、后3个月进行口服葡萄糖耐量试验时测定GLP-1分泌情况，发现GLP-1分泌显著增强[32]。十二指肠切除术也会改变GLP-1的分泌，10例超重的2型糖尿病患者进行保留幽门的十二指肠切除术后，GLP-1水平显著增加(P=0.02)[33]。

4 饮食方式与GLP-1分泌

咀嚼方式对年轻健康受试者GLP-1的分泌也是有影响的。比较正常饮食方式的对照组和以下3种特定形式的进食方式：单侧咀嚼、快速进食、每一口咀嚼30次，结果发现单侧咀嚼和快速进食对活性GLP-1浓度影响没有改变，而第3种咀嚼方式使得GLP-1浓度增加，但是在糖尿病人群中这种咀嚼方式和正常饮食方式对GLP-1浓度的影响没有差别[34]。关于饮食方式对GLP-1的影响还有待进一步研究。

肥胖和胰岛素抵抗者餐后GLP-1水平降低，非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎患者葡萄糖诱导的GLP-1分泌也会显著减少[35]。因此，研究GLP-1分泌的影响因素为降低餐后血糖以及改善肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病的替代治疗提供了可供选择的方案。改变饮食方式、食品成分能够调节GLP-1释放，特定的饮食化合物的组合对GLP-1分泌影响的差异尚不清楚。因此，需要进一步研究。总之，通过多种方式干预体内GLP-1水平为肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病等的预防和治疗提供了潜在的方法。

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FactorsaffectingGLP-1secretionanditsregulatorymechanism

WangXingchun，QuShen.

DepartmentofEndocrinology，Shanghai10thPeople′sHospital,TongjiUniversity，Shanghai200072，China；NanjingMedicalUniversity,Nanjing211100,ChinaCorrespondingauthor：QuShen，Email：qushencn@hotmail.com

Glucagon-like peptide-1(GLP-1) regulates the sensitivity and secretion of insulin. Diabetes, hyperlipidemia and insulin resistance related diseases are associated with the impaired secretion of GLP-1. The secretion of GLP-1 is mediated by a variety of nutrients and neuroendocrine factors. Its secretion is influenced by many factors, such as different nutrient intake (carbohydrate, lipid, protein, fiber)，some metabolic disorders (such as diabetes, obesity, non-alcoholic fatty liver disease), drugs, G protein coupled receptor and eating habits.

GLP-1;Nutrient;Diabetes mellitus

(IntJEndocrinolMetab，2015，35：45-48)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.01.011

2012年中华医学会临床医学科研专项基金(120120550355)；2012上海市卫生局申康慢病综合防治项目(SHDC12012303)

200072 同济大学附属上海市第十人民医院内分泌科；211100 南京医科大学

曲伸，Email:qushencn@hotmail.com

2014-10-10)