Betatrophin:糖尿病再生治疗的新希望

吕丹 李晓思 陈树春 王泽普

Betatrophin:糖尿病再生治疗的新希望

吕丹 李晓思 陈树春 王泽普

肝源性因子betatrophin可特异性的引起胰岛β细胞增殖。动物研究已证实betatrophin诱导增殖的β细胞具有正常功能。人体研究也发现糖尿病患者体内betatrophin水平升高，并且与胰岛素抵抗相关，这可能是一种代偿性反应，但其具体机制并不清楚。因此进一步研究betatrophin与糖尿病的关系可为糖尿病的再生治疗带来希望。

Betatrophin；β细胞增殖；糖尿病

目前糖尿病的治疗主要是通过胰岛素替代、提高β细胞功能、提高组织对胰岛素的敏感性和调节肝糖输出使血糖恢复正常。但这些治疗方法都不能与内源性功能健全的β细胞控制血糖的能力完全等同。因此，其根治性的治疗方法就是使损伤或功能障碍的β细胞得以恢复，进而使血糖得到长期控制。在胚胎发育期间和新生儿时期胰腺重量和β细胞数量急剧增加，但在成人中，β细胞的复制率明显降低[1-2]。然而，在生理应激或病理状态下胰岛β细胞仍保留着强大的复制能力[3]。因此，进一步研究可调控β细胞增殖的相关因素会使β细胞再生治疗成为可能。

1 Betatrophin概述

Betatrophin是在2013年由Yi等[4]首次发现。其先前已被3个独立的实验室描述为其他3个名称：lipasin、再喂养诱导的脂肪和肝脏蛋白(RIFL)和人血管生成素样蛋白(ANGPTL)8，它们是同一基因的表达产物，具有相同的遗传本质[5-6]。Betatrophin是一个含有198个氨基酸的分泌蛋白，在所有哺乳类动物中高度保守[7]。其在小鼠的肝脏、白色脂肪组织和棕色脂肪组织中的表达最丰富,在人类肝脏中的表达，比心脏、脑、胰腺和骨骼肌中高250倍以上。

先前研究指出betatrophin是脂蛋白脂肪酶的抑制剂，参与调节脂肪酸代谢[8]。 ANGPTL3和ANGPTL4是血脂的重要调节剂，而betatrophin与ANGPTL3的氨基末端结构域(脂质调节中所需要)和ANGPTL4的氨基末端片段(介导脂蛋白脂肪酶的结合)具有同源性[9]。动物研究发现，betatrophin基因敲除小鼠的血清甘油三酯水平较低；相反，通过腺病毒介导的过表达betatrophin小鼠的血清甘油三酯水平增加[10-11]。并且体外重组的betatrophin也可抑制脂蛋白脂肪酶的活性。此外还有研究证明，betatrophin与ANGPTL3在小鼠体内可以直接相互作用，betatrophin可促进ANGPTL3在体内裂解并暴露其N末端结构域，从而抑制脂蛋白脂肪酶的活性[12]。因此，betatrophin是通过抑制脂蛋白脂肪酶的活性，减少了甘油三酯的清除，从而使血清中甘油三酯水平升高。

2 Betatrophin与糖尿病

2.1 基础研究 动物研究已经发现，db/db小鼠和ob/ob小鼠肝脏betatrophin mRNA的表达较野生型小鼠高3～4倍[13]。Yi等[4]也发现，betatrophin诱导的胰腺细胞增殖具有高度特异性，它仅引起胰岛β细胞的迅速增殖，而对其他类型的胰腺细胞(如外分泌细胞、导管细胞和非β内分泌细胞)和其他组织(肝、白色脂肪和棕色脂肪)几乎没有任何影响。此外，对转染betatrophin质粒的小鼠和对照组小鼠的离体胰岛进行葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)分析，发现转染betatrophin质粒小鼠的胰岛具有正常的GSIS。并且，注射betatrophin质粒小鼠的糖耐量有所改善，说明betatrophin诱导增殖的β细胞具有正常的功能[14]。

2.2 临床研究

2.2.1 Betatrophin与1型糖尿病 Yamada等[15]在日本人群中进行了一项研究，比较健康对照者和1型糖尿病患者的血浆betatrophin水平。结果显示，1型糖尿病患者的betatrophin水平比健康对照者增加了4.1～5.4倍；并且1型糖尿病患者的betatrophin水平与C肽免疫反应性呈线性正相关。同样，Espes等[16]也发现1型糖尿病患者体内的betatrophin水平增加，但并未发现与C肽水平的相关性。但是，1型糖尿病患者体内betatrophin水平增加的机制并不清楚，可能是对胰岛素缺乏和血糖浓度增加的反馈。

2.2.2 Betatrophin与2型糖尿病 有关2型糖尿病患者体内betatrophin的表达情况，目前的临床研究结果并不一致。可能是由于betatrophin在体内可被裂解为不同的片段，不同试剂盒反映的是不同种类的betatrophin片段的表达水平[17]。

在印度年轻的2型糖尿病人群中进行的一项研究显示，betatrophin与腰围、胰岛素抵抗、空腹和餐后2 h血糖、糖化血红蛋白呈负相关，与空腹C肽水平呈正相关；与健康对照组相比，2型糖尿病组的betatrophin水平明显降低，并且在校正了年龄、性别和腰围后仍然具有统计学意义，但在校正了胰岛素抵抗后不具有统计学意义[18]。因此，胰岛素抵抗是betatrophin水平变化的一个重要机制。

但是，更多的研究结果与上述相反。在日本人群中的一项研究发现，betatrophin水平与2型糖尿病的持续时间呈正相关，与空腹C肽水平呈负相关，校正年龄和2型糖尿病的持续时间后，betatrophin与空腹C肽水平的关系仍具有统计学意义[19]。提示胰岛素分泌不足是调节betatrophin水平的一个因素。研究发现，betatrophin水平在新诊断未经治疗的2型糖尿病患者体内升高，并且与胰岛素抵抗相关，但在已经存在胰岛素抵抗的糖尿病前期个体中不升高，可能只有当胰岛素抵抗达到一定程度时才可引起betatrophin的代偿性增加[20]。Espes等[21]研究也显示，2型糖尿病患者的betatrophin水平比对照组高约40%，并且与糖化血红蛋白呈正相关。另外两项研究也得出相同的结果，即2型糖尿病患者的血浆betatrophin水平升高，并且与肝脏的胰岛素敏感性呈负相关，与口服葡萄糖耐量试验餐后2 h血糖水平和餐后血浆胰岛素水平呈正相关[22-23]。

2.2.3 Betatrophin与妊娠糖尿病 研究显示，betatrophin浓度与年龄、体重指数、空腹血糖和稳态模型评估-胰岛素抵抗指数呈正相关，其中与空腹血糖水平呈独立相关。并且，妊娠糖尿病患者与对照组人群相比血浆betatrophin水平较高。另外， Ebert等[24]也发现妊娠糖尿病患者与健康妊娠者相比血浆betatrophin水平升高。妊娠糖尿病患者betatrophin水平的增加可能是对胰岛素抵抗和β细胞功能减退的代偿性反应。

3 小结与展望

虽然betatrophin可以升高血清甘油三酯水平，但其诱导的β细胞增殖又可能发挥积极的作用。在动物体内以及不同类型的糖尿病患者体内的研究都证实，betatrophin水平升高是对胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足的一种代偿性反应。目前betatrophin促进β细胞增殖的具体机制并不清楚，需要进一步的研究来阐明。此外，还应考虑到其引起脂代谢变化可能引起的不良反应。无论如何，betatrophin作为特异性诱导β细胞增殖的一种循环因子，为糖尿病的再生治疗带来了希望。

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Betatrophin:newhopeforregenerationtherapyofdiabetes

LyuDan*,LiXiaosi,ChenShuchun,WangZepu.

*GraduateSchoolofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China

ChenShuchun,Email:guang6701@sina.com

Hepatogenic factor betatrophin can cause islet β cells proliferation specifically. Animal studies have confirmed that proliferative β cells induced by betatrophin have normal function. Studies in human also found that betatrophin level is elevated in patients with diabetes and is associated with insulin resistance. It may be a compensatory response, but the specific mechanism is unclear. Therefore, further research of the relationship between betatrophin and diabetes may provide hope for the regeneration therapy of diabetes.

Betatrophin；Beta cells proliferation；Diabetes mellitus

(IntJEndocrinolMetab，2015，35：351-353)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.05.016

050017 石家庄，河北医科大学研究生学院(吕丹，李晓思，王泽普)；050051 石家庄，河北医科大学研究生学院内科学教研室，河北省人民医院内分泌一科(陈树春)

陈树春，Email：guang6701@sina.com

2015-04-07)