1-磷酸鞘胺醇与胰岛素抵抗
2015-03-20黄祺程海燕卜瑞芳
黄祺 程海燕 卜瑞芳
1-磷酸鞘胺醇与胰岛素抵抗
黄祺 程海燕 卜瑞芳
1-磷酸鞘胺醇(S1P)是神经酰胺代谢产生的一种生物活性脂质。它不仅是细胞外介质，也是细胞内第二信使，参与细胞的增殖、分化等生理过程。S1P与不同的受体结合产生的作用各异。研究表明其可以通过不同的途径参与胰岛素信号的调节，对胰岛素信号产生不同的影响，与肝脏、骨骼肌、胰岛等组织胰岛素抵抗的发生密切相关。
1-磷酸鞘胺醇；神经酰胺；胰岛素抵抗
1-磷酸鞘胺醇(S1P)作为神经酰胺代谢产生的一种生物活性脂质，广泛存在于各种细胞中[1]。 它与神经酰胺之间的反向调节作用称为“鞘酯变阻器”[2]。大量研究表明，当S1P的活性占主导地位时，细胞趋向于存活和增殖，并且其在多种生物反应中起保护作用[1]。S1P通过与其受体结合后发挥调节胰岛素信号的作用，与胰岛素抵抗(IR)的发生、发展紧密相关。
1 S1P及鞘胺醇激酶(SphK)的功能
S1P作为鞘脂类代谢的中间产物，既可以作为第二信使又可以作为细胞间信号分子传递信息[3]。细胞膜上S1P发挥作用依赖其G蛋白耦联受体家族，目前发现的S1P受体有5个，分别为S1P受体1～5，在不同组织中这些受体的分布不同。这些受体与其异源三聚体G蛋白的多元α亚单位结合后，可诱导激活细胞外信号调节激酶、c-Jun氨基末端激酶、腺苷酸环化酶及磷脂酶C等，从而发挥抗氧化、抗血栓、抗炎等生物学效应[4]。
SphK是鞘胺醇磷酸化形成S1P过程中的关键酶，有SphK1和2两种亚型，两者在结构上非常相似，但分布却不同[5]。SphK2主要存在于内质网或细胞核中，与细胞凋亡有关，而SphK1由于缺乏疏水区和特异性信号肽而主要存在于细胞质中。与SphK1相比，目前对SphK2在生物反应中所起的调节作用及其机制了解甚少，有实验证明表皮生长因子和佛波酯能将其激活，并且在缺氧环境中SphK2蛋白水平会增加[6]。至于其在IR及糖尿病的发生、发展中是否发挥作用还有待进一步研究。
2 S1P与各组织IR的关系
2.1 S1P与肝脏IR 肝脏IR 的发生与大量肝糖的合成有关。当胰岛素对抑制肝糖异生及肝糖原分解的作用减弱，同时胰岛素依赖的肝糖原合成受损时，会导致肝葡萄糖清除率下降，长期处于此状态下肝脏IR便会形成甚至进一步发展。
有研究显示S1P参与了体内、外肝脏IR的形成过程[7]。棕榈酸刺激肝细胞生成神经酰胺和S1P，S1P分泌到胞外后与S1P受体2结合，导致胰岛素介导的蛋白激酶B(Akt)磷酸化及葡萄糖激酶表达下降，糖原合酶激酶-3(GSK-3)失活，导致糖原合成下降。而Akt、GSK-3等是胰岛素转导通路的重要信号分子，当这些信号分子的活性发生改变时就会引起胰岛素信号传递异常，导致IR的产生。当S1P的合成受抑制时肝细胞的存活量可以从28%增加到100%，说明S1P会像神经酰胺一样抑制细胞增殖分化，促进凋亡[8]。使用S1P受体2拮抗剂JTE-013后，其对胰岛素信号的干扰能力削弱，由此说明S1P通过S1P受体2对胰岛素信号产生干扰作用，促进肝脏IR的产生[7]。
然而有研究却发现S1P可以抵消神经酰胺的作用，改善肝脏IR，起保护肝细胞的作用。神经酰胺激活非典型蛋白激酶C，通过胰岛素受体丝氨酸/苏氨酸磷酸化抑制胰岛素受体的激活，使胰岛素信号下传受限。用丝氨酸棕榈酸转移酶1的抑制剂多球壳菌素处理肥胖小鼠，发现神经酰胺的合成减少，同时肥胖小鼠葡萄糖的耐受性得到了改善[9]。脂联素可以降低神经酰胺水平，增加小鼠肝脏S1P的合成，改善组织对胰岛素的敏感性[10]。
S1P在肝脏IR中的作用机制尚未明确，虽然有实验证明其具有保护肝细胞的作用，但近期大量实验数据显示S1P/S1P受体2轴会削弱胰岛素信号进而促进IR的形成，那么抑制S1P受体2是否能成为治疗IR及2型糖尿病的新靶点还需进一步研究。
2.2 S1P与骨骼肌IR 餐后产生的葡萄糖中80%以上需要骨骼肌处理利用。骨骼肌IR主要与葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)摄取葡萄糖减少及葡萄糖利用受损有关[11]。
骨骼肌细胞内胰岛素受体信号介导胰岛素刺激的葡萄糖转运至肌细胞中，当胰岛素与其受体结合后，能激活酪氨酸激酶，胰岛素受体发生磷酸化反应，然后通过酪氨酸磷酸化激活骨骼肌细胞上胰岛素受体底物1及胰岛素受体底物2，后者再与磷脂酰肌醇3激酶的p85及p110亚基相互作用，激活3-磷酸肌醇依赖的Akt的苏氨酸308磷酸化，使GLUT4能够完成葡萄糖的摄取。血浆中游离脂肪酸的增加，导致甘油三酯、二酰甘油及鞘脂类等在骨骼肌细胞沉积，而二酰甘油及神经酰胺是抑制骨骼肌细胞中胰岛素信号的必须信号分子[12]。神经酰胺通过激活非经典的蛋白激酶C，使Akt活性下降，导致胰岛素信号转导异常，促进骨骼肌IR的产生。
S1P/SphK1轴被认为在胰岛素信号调节中有协同作用。SphK1过表达会使C2C12细胞基础葡萄糖摄取及胰岛素刺激的葡萄糖摄取明显增加，同时血浆胰岛素、游离脂肪酸、甘油三酯及神经酰胺减少，骨骼肌胰岛素敏感性改善，而当SphK1表达受抑制后葡萄糖摄取明显减少[13]。研究表明，使用神经酰胺的抑制剂FTY720能够抑制神经酰胺的合成。在高脂饮食的小鼠中使用FTY720后不仅抑制了神经酰胺在骨骼肌中的聚集，而且降低了二酰甘油及甘油三酯水平，同时能改善葡萄糖稳态，激活骨骼肌Akt磷酸化，增加胰岛素刺激的葡萄糖摄取，使血浆胰岛素水平下降，从而改善全身葡萄糖的耐受性[14]。C2C12肌小管中的S1P/S1P受体2信号可能通过反式激活胰岛素受体，使胰岛素受体通过蛋白酪氨酸磷酸酶-1B的磷酸化，诱导Ca2+依赖的活性氧簇的产生，增加GLUT4对葡萄糖的转运，促进骨骼肌摄取利用葡萄糖，从而发挥改善骨骼肌IR的作用[15]。
然而Ross等[16]通过实验得到了截然相反的结果。与肝细胞一样，用棕榈酸干预C2C12肌小管会通过激活过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)α，使SphK1表达增加，细胞内S1P合成增加，S1P分泌到胞外与其受体3结合，促进白细胞介素6的生成，使胰岛素受体底物表达下调，导致骨骼肌IR的形成[17]。游离脂肪酸过量同样会激活C2C12细胞中转录因子PPARα，结果SphK1的转录水平上调，SphK1的增加及S1P的合成反而会导致IR[16]。
S1P/SphK1轴可以通过多种途径影响骨骼肌葡萄糖的转运及代谢，因此需要更多的实验来明确其在骨骼肌IR形成中的作用，为疾病的治疗提供依据。
2.3 S1P与胰腺IR S1P对β细胞起保护作用。研究表明鞘脂类的代谢产物在糖、脂毒性中发挥了重要的作用，它们参与调节β细胞的凋亡、细胞因子的分泌、胰岛的自身免疫及胰岛素的分泌等过程[18]。增加的S1P水平能够分泌到细胞外与S1P受体结合激活AMP活化蛋白激酶及促进Akt的磷酸化，影响β细胞的存活与凋亡[19]。葡萄糖引起的S1P水平的升高与SphK2的活性有关，使用SphK的抑制剂或者敲除了SphK2基因会使葡萄糖刺激的胰岛素分泌减少，S1P水平下降[20]。而且目前的研究显示白细胞介素1β及肿瘤坏死因子α能够增加SphK的活性，使S1P增多，后者在细胞因子诱导β细胞凋亡的过程中起保护作用，从而改善胰腺IR[21]。
实验证明增加外源性的S1P可通过激活磷脂酶C，促进HIT-T15细胞及小鼠胰岛细胞分泌胰岛素，缓解IR[19]。在脂毒性的情况下S1P及SphK1对β细胞仍有保护作用。高脂状态下SphK1基因敲除小鼠胰岛细胞数量明显减少，而过表达的SphK1明显减轻由棕榈酸引起的细胞凋亡[22-23]。Qi等[22]以高脂饮食诱导的肥胖小鼠作为研究对象，对比发现缺乏SphK1能促进β细胞凋亡，从而增加罹患糖尿病的风险。
综上所述，S1P在人体各组织中表达，并且参与体内多种重要的病理生理反应，但S1P/S1P受体及S1P/SphK轴发挥的作用仍存在争议，具体的机制也尚未完全阐明，在各组织IR形成中，它们起到了促进还是改善作用，或者哪种作用更占优势需要进一步研究。
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Sphingosine-1-phosphateandinsulinresistance
HuangQi,ChengHaiyan,BuRuifang.
DepartmentofEndocrinology,WuxiPeople′sHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Wuxi214023,China
BuRuifang,Email:brfang2003@163.com
Sphingosine-1-phosphate(S1P) is a bioactive lipid metabolite of ceramide. It is not only the extracellular mediator, but also the intracellular second messenger involved in cell proliferation, differentiation, and other physiological processes.S1P has various effects when combining to different receptors. Studies have showed that it plays a role in insulin signaling regulation by diverse ways resulting in different influence. It is closely correlated with insulin resistance in liver, skeletal muscle, islet and so on.
Sphingosine-1-phosphate; Ceramide; Insulin resistance
(IntJEndocrinolMetab，2015，35：348-350)
10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.05.015
214023 无锡，南京医科大学附属无锡人民医院内分泌科
卜瑞芳，Email:brfang2003@163.com
2015-03-02)
