医用氰基丙烯酸酯类粘合剂的新进展

刘金玲　张晓融

作者单位: 050051石家庄市，河北医科大学第三医院眼外伤科

医用氰基丙烯酸酯类粘合剂的新进展

刘金玲张晓融

作者单位: 050051石家庄市，河北医科大学第三医院眼外伤科

【关键词】氰基丙烯酸酯类粘合剂;外科伤口;闭合

目前对于外科伤口的闭合方法有:传统缝线缝合法、外科缝合钉缝合法和氰基丙烯酸酯类粘合剂粘合法。多年来，传统缝线缝合法已经是处理伤口的标准形式。不管是传统缝线缝合法还是外科缝合钉缝合法都有很多缺点。首先，注射麻药时带来的疼痛和刺激不可避免，对儿童、女性、体弱多病的老人及全身多发伤的患者时更显突出，即使应用麻药后，仍有一部分病人不能达到完全的无痛感觉。其次，使用传统缝线缝合法和外科缝合钉缝合法处理的切口和伤口需及时拆线，拆线时也会产生不适及精神紧张。第三，可能会产生较明显的组织反应。第四，有些伤口是传统缝线无法缝合的。随着氰基丙烯酸酯(cyanoacrylates，CA)粘合性的发现，现已日益广泛的应用于临床，它克服了以上的种种缺点，具有抗菌性、使用方便、无需麻醉、无需缝合设备、不需拆线、不存在缝合针刺伤外科医生的潜在风险等多种优点。人们熟知的“502”胶水的结构就是α-氰基丙烯酸乙酯，现在市面上有多种组织粘合剂，包括环氧化物、聚氨酯、间苯二酚-明胶粘合剂和CA等，其中CA无毒、无三致(致癌、致畸、致突变)［1］，是应用于人体的最理想组织粘合剂。

1　皮肤粘合剂概况

皮肤粘合剂于1900年开始应用于人类，但是并没有得到推广。1949年发现CA，1959年用于外科粘合剂，1963年用于眼科。它们通过氰乙酸与甲醛反应，产生了CA家族，因为烷基不同而有所差异。CA是液态单体，外观和粘度类似于水，它通过酸性稳定剂抑制分子交联来保持液态，当暴露于空气，与空气中水分子或人体组织液体接触后，抑制剂被中和，它们迅速聚合变为多聚体。多聚体为固态薄膜，它使伤口两侧紧紧粘合在一起，从而使伤口闭合，并在这个过程中释放热量。产生的热量和氰基丙烯酸盐分子中烷基长度增加呈负相关:甲基-2-氰基丙烯酸盐＞丁基-2-氰基丙烯酸盐＞辛基-2-氰基丙烯酸盐。聚合速率和酯基碳链长度增加正相关，分解速率和酯基碳链长度增加负相关，稳定性和酯基碳链长度增加正相关。组织毒性和三方面因素相关:聚合物降解过程中的副产物、氰基丙烯酸酯衍生物烷基基团的长度、降解发生的速率。抗菌性和酯基碳链长度增加负相关［2］。最先发现的甲基-2-氰基丙烯酸酯会引起组织炎性和毒性反应。随后发现的乙基-2-氰基丙烯酸酯也显示有毒性反应。它们都是超短链、迅速降解。现在广泛应用的N-丁基-2-氰基丙烯酸酯是长链衍生物，已在临床使用四十余年，它应用于眼、耳、口腔、放射、神经外科、普外、胸外、泌外、骨科等多学科领域，并显示可忽略的组织毒性和未显示致癌性风险。辛基-氰基丙烯酸酯同丁基-氰基丙烯酸酯一样应用于临床［3］，并显示可忽略的组织毒性和未显示致癌性风险，虽然在动物实验中辛基-氰基丙烯酸酯的粘合力是丁基-氰基丙烯酸酯的4倍，但是辛基-氰基丙烯酸酯干燥速度为2.5～5 min，干燥速度过慢，不够方便和快捷，而丁基-氰基丙烯酸酯干燥速度为5～10 s。而且辛基-氰基丙烯酸酯形成的胶膜透气性差，不利于伤口积血及胶膜下积液的引流而造成伤口容易感染。这两种CA粘合剂如何选择，可根据治疗的方便程度、撕裂伤的解剖位置、医师的喜好而定。

2　CA的优点

目前应用范围最广的丁基-CA在临床使用中具有以下不可代替的优点:

2.1可以增加患者的依从性在急诊，受到外伤的患者就诊时多因刚刚经受的创伤而精神紧张，情绪急躁，这时对疼痛的阈值就会降低，对进一步的手术针刺反应格外敏感，恐惧感增加，尤其是女性、儿童、老年人和多发伤患者，陪伴他们的家属情绪可能会更急躁。当向他们解释处理伤口的过程是无痛的会使他们很快平静下来，把手术对患者产生的恶性心理刺激的影响程度也降到最小。CA避免了换药及拆线带来的身体不适及心理不愉悦，患者复诊时一般心情比较愉快。但是也可能因为我们对伤口深浅估计错误，在清创时我们才发现伤口需深层缝合。

2.2具有抗菌性CA除了可以用来闭合皮肤切口形成屏障抗菌，本身还有抗菌性能，表现出对所有革兰氏阳性菌都有特异性抑制作用，特别是对十分难治的医院获得性感染MRSA有特异抑制作用，临床上已经为硬膜外导管固定术提供了一种减少感染率的方法［4］。而这种作用是使用缝线所不具备的。CA在伤口表面可形成一层保护膜，本身又有抗菌性，缝线缝合的伤口，外源性致病菌可沿着缝线针眼进入伤口形成感染。原因可能和CA的放热反应有关，尽管没有达到显著性差异水平，但这可能和研究者所选的样本量较小有关。

2.3具有瞬时止血功能CA的止血作用是通过聚合反应，不参与凝血机制。CA在血液中的阴离子的作用下，快速聚合成2～3 μm的网状结构并与组织粘合，这种结构可以阻止血细胞、血小板通过，同时封闭断裂的小血管达到止血作用。已经成功应用于脾脏、肝脏、胰脏的创面止血、静脉曲张硬化治疗［5］、各种类型的血管瘘管栓塞［6］、脑动静脉畸形的栓塞等。

2.4增加美观度当皮肤出现伤口时，伤缘两侧基底层的上皮细胞变为扁平细胞沿伤口边缘向下移行至伤口底部的未受损组织，再与对侧移行而来的类似细胞相联接。这些细胞也可沿皮肤内的缝线孔向下移行，并可残存并角化，形成“火车轨道式”疤痕。CA因没有缝线，杜绝了这种疤痕形成的可能性。所以理论上应用CA应该有更好的美观度，但大多数人的研究表明CA和缝合法相比在短期可能更美观，但在长期来说有同样的美观度，并不具有优势。这和传统用缝线缝合伤口的长期美观度可能和短期外观有显著性差异有关［7］。但是在瘢痕体质的患者，减少缝线刺激作用就显得更为有必要。

2.5可缝合缝线无法缝合的伤口角膜伤口小而且不整齐的时候，用缝线缝合后仍不能完全闭合，仍会有房水流出;皮肤伤口小而且不整齐的时候，用缝线难以缝合。在这些情况，是应用CA的最佳适应症。

2.6缩短手术时间大部分文献［8，9］报道，在急诊的体表外伤，在小于5 cm的线性伤口，CA处理伤口的时间短，因为这省略了麻醉的时间，操作过程相对较简单。大于5 cm及深度超过5 mm及非线性的伤口，没有进行时间的统计。在所有的研究中，只有在包皮环切术中，需要更长的手术时间［9］，因为要达到理想的美观效果，需要粘合6～10条直线型粘结。对于病人来说，病人更愿意选择一项手术时间可能略长，但效果更优越的手术方式。在手术室中，因为闭合伤口缩短的手术时间并不能显著提高手术室的利用率。但是，节约时间能提高手术医师对手术的满意度。

3　CA的应用

目前CA的临床应用主要有: (1)应用于伤口粘合，如角膜撕裂伤［10］、巩膜扣带术［11］、黄斑裂孔封闭术［12］、早产儿视网膜病变［13］、支气管胸膜瘘、骨和软骨移植。(2)止血作用，脾脏、肝脏、胰脏的创面止血。(3)应用于血管栓塞，如用于静脉曲张硬化治疗、颈动脉海绵窦瘘［14］、眼-筛动脉硬脑膜动静脉瘘［15］、各种类型的血管瘘管栓塞等。(4)永久性避孕，用CA粘合堵塞输卵管及输精管。(5)缓控释制剂，α-氰基丙烯酸酯是一种具有靶向性和促进药物进入细胞的良好生物相容性的载体。但当应用在薄层组织，比如血管、肠壁等黏膜组织，用CA产生的张力反而要大于用线闭合，而且因为反应放热对黏膜组织产生损伤，尤其是小的管腔黏膜组织会造成挛缩狭窄以致阻塞。在小的管腔黏膜组织的闭合过程中，缝合过程较为复杂，显然使用CA比用缝线的手术时间大大缩短，但却增大狭窄及阻塞的可能性。所以在食管、肠道吻合术中应用CA，手术时间虽然比缝线短，但过度的组织反应引起的管腔狭窄的发生几率提高。CA应用在在血管闭合中，超过1 mm的血管通畅率良好，但在小于1 mm的血管通畅率极低。所以，我们需要寻找更有效的替代治疗方法。

4　CA的禁忌症

CA并不是适用于所有伤口，有以下情况应禁忌应用: (1)人和动物咬伤; (2)挤压伤、感染伤口、表皮缺损、无法充分止血的伤口; (3)关节周围的伤口及高张力部位伤口; (4)避免接触大脑及外周神经系统的任何部分。CA在反应聚合的过程中会释放热量，过多使用会产生烧灼感，造成神经系统细胞坏死。使用CA和缝线缝合开裂率、感染率没有明显差异［16，17］，只有在儿童包皮环切术中应用胶水的研究显示出胶水比缝线有更高的开裂病例，原因是胶水不能和包皮良好的贴附，更容易在伤口愈合之前脱落。在陈盛［18］研究的31例儿童包皮环切术中，应用CA比缝线缝合有较高的开裂率［18］，尽管没有达到显著性差异水平，但这可能与研究者所选样本量较小有关。

总之，CA相对于缝线缝合应用在皮肤伤口是一种可替代的治疗方法，它可以通过微量使用而达到精准的调节，在一定程度上减轻了患者的痛苦，缩短了手术时间，节约了医护资源，但在长期美观度、术后感染和开裂的并发症没有显著差异。在用CA处理伤口时，必须遵循外科手术的分层闭合原则，用可吸收缝线进行皮下肌层及软组织的缝合，保证没有空腔，显著降低伤口的张力，这样可以最大程度的减小伤口出血、感染及开裂的并发症。两种手术方式的结合使操作更加完善。需指出，使用CA是一种技术，需多加练习后再应用于人体。使CA使用受到限制的是它的物理特性:不可耐热、不可沾水、延展性差［19］，所以不能应用于高张力及活动度较高的关节部位。硅酮类粘合剂虽然柔软，但是粘合力量远远不够。由于CA在聚合过程中仍会有极少量热量的释放，并且降解性差，限制在眼内、神经系统的使用，研制释放更少热量的制剂显得很有必要。由于CA仍有部分缺点，今后的研究如能寻找更理想的组织粘合剂将具有非常重要的意义。

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(收稿日期:2014－10－22)

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.07.044

【文章编号】1002－7386(2015) 07－1080－04

【文献标识码】A

【中图分类号】R 6