巨大血小板综合征1例

周晓海，林晓骥，姚荣欣

（温州医科大学附属第二医院 血液肿瘤科，浙江 温州 325027）

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巨大血小板综合征1例

周晓海，林晓骥，姚荣欣

（温州医科大学附属第二医院 血液肿瘤科，浙江 温州 325027）

血小板减少；巨大血小板综合征；流式细胞术

患者，女，18岁，温州洞头人，父母为近亲结婚，有1个弟弟和1个妹妹，均体健。15年前因“反复牙龈出血半月余”就诊于我院儿科，当时查体轻度贫血貌，右前臂可见1.5 cm×1.5 cm瘀斑，双下肢可见多个陈旧性瘀斑，浅表淋巴结未触及，心肺查体无殊，肝脾肋下未及。入院后查血常规示血小板计数（PLT）50×109/L，血小板相关抗体均为正常上限，分别为：PAIgG 106 ng/107PLT，PAIgM 32 ng/107PLT，PAIgA 17 ng/107PLT。1999年8月26日骨髓细胞形态学示全片见巨核细胞224个，量增加并伴成熟障碍。当时诊断为免疫性血小板减少性紫癜（ITP），予止血敏止血，VitC改善血管通透性，氨肽素片升血小板，糖皮质激素减轻免疫反应等治疗后，出血症状控制，复查血常规示PLT 75×109/L，出院后反复出现牙龈出血，皮肤瘀点、瘀斑等症状，多次至我院就诊，查血常规提示PLT波动于（30～70）× 109/L，多次予糖皮质激素及丙种球蛋白治疗，均未见明显改善。

2014年患者因“反复牙龈出血15年，月经增多3年”再次至我院就诊。查体精神软，贫血貌，牙龈渗血，余未见明显异常。查血常规示HB 27 g/L，PLT 27×109/L，平均血小板体积（MPV）13.6 f l（正常6.5～11.0 f l），PLT聚集试验示瑞斯托霉素不聚集，2014年7月14日骨髓细胞学检查示：骨髓有核细胞增生活跃，中晚幼红细胞居多，部分幼红细胞体积偏小，中央淡染区扩大，铁染色示缺铁。全片可见巨核细胞90个，以颗粒巨细胞为主。2014年7 月21日骨髓活检示：增生性贫血（外周铁检查呈弱阳性），巨核细胞增生，形态未见异常。2014年7月 30日苏州大学附属第一医院流式细胞术血小板膜糖蛋白报告示：GPIb阳性率0.47（正常人99），荧光强度0.42（正常人12.3），GPIIb阳性率98.1（正常人100），荧光强度83.8（正常人23.8），GPI I Ia阳性率96.8（正常人99.1），荧光强度387（正常人292）。结合患者病史及流式报告，诊断为巨大血小板综合征，目前门诊随访，患者家族中未追问出类似病史。

讨论：巨大血小板综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传病，发病率不足1/100万［1-2］，父母多为近亲结婚，是由法国研究者Bernard和Soulier于1948年首先报道［3］，故又称Bernard-Soul ier综合征，简称BSS。其分子基础是编码血小板膜糖蛋白GPIb-IX-V复合物的基因缺陷。GPlb-IX-V复合物包含4个跨膜多肽亚单位：GPIbα、GPIbβ、GPIX和GPV，其作为vWF的受体与之结合，促使血小板黏附于血管破损处［1，4］。自1975年Nurden等首先证实了BSS患者是由于GPlb-IX-V复合物基因缺陷所致以来，已经在编码GPIbα、GPIbβ、GPIX的结构基因上发现了50多种基因突变［1］，尚无关于GPV结构基因突变导致BSS的报导。基因突变导致血小板表面GPIb-IX-V复合物减少，从而引起巨大血小板及出血倾向等。但部分患者GPIb-IX-V表达可在正常水平，但血小板与vWF结合表现异常，这些可能由GP1BA基因的一些特殊突变所引起，如p.Leu73Phe和p.Ala156Val等［5］，也包括目前研究比较多的p.Ala172Val，又名Bolzano基因突变［3，6］。BSS患者基因突变总类较多，临床表现存在异质性，目前相关报道及研究有限，对于该疾病的深入认识尚需要进一步的研究。

BSS的临床特征为出血倾向，一般自幼发病多在出生后数日至数月开始。以皮肤黏膜出血为主，如紫癜、鼻衄、牙龈出血或月经过多等。疾病诊断依据为出血时间延长、血小板减少、血小板巨大、瑞斯托霉素不能诱导血小板聚集、血小板膜GPIb-IX基因缺陷等［7］。血小板聚集试验在诊断BSS中较重要，但受PLT的限制，目前流式细胞术被认为是诊断BSS非常重要的手段，但约40%的疑似BSS病例被检测为阴性［8］，因此，多项试验联合并结合临床表现可以提高BSS的确诊率。Sumi tha等［2］使用PCR构象敏感凝胶电泳技术（PCR-CSGE）分析27例来自印度的BSS患者，可以鉴别出每个患者致病的突变基因，故设想PCR-CSGE技术可作为BSS患者的一项检测方法。

BSS患者的出血倾向和血小板减少等症状极易与ITP混淆。本报道中的患者自幼反复牙龈出血，骨髓检查示巨核细胞增多伴成熟障碍，脾不肿大；予以止血、升血小板及激素治疗后，血小板升高（低于正常范围），当时诊断考虑“ITP”。但予激素治疗十余年后未见好转，仍反复血小板减少伴出血，我科在回顾此病例的过程中考虑到误诊可能。综合考虑诊断为“BSS”，至苏州医科大学附属第一医院做细胞流式术检查证实“BSS”的诊断，患者目前于我院门诊随访。

BSS患者应当避免剧烈的运动和使用非甾体消炎药等。BSS发病率很低，缺乏大规模临床对照研究及治疗指南，目前出血患者的治疗以输注血小板为主［9］。但是考虑可能出现同种免疫反应及过敏等，现输注血小板多用于较紧急的情况。类固醇激素可用于月经过多或者妊娠期的患者［10］，其他可用于出血患者的药物还有抗纤溶药物、rFVI Ia［3-4，9］、去氨加压素（DDAVP）［9，11-12］等，也有少部分进行了干细胞移植。

［1］ Kunishima S，Imai T，Kobayashi R，et al. Bernard-Soulier syndrome caused by a hem izygous GPIbβ mutation and 22q11.2 deletion［J］. Pediatr Int，2013，55（4）：434-437.

［2］ Sumitha E，Jayandharan GR，David S，et al. Molecular basis of Bernard-Soulier syndrome in 27 patients from India［J］. J Thromb Haemost，2011，9（8）：1590-1598.

［3］ Andrew s RK，Berndt MC. Bernard-Soulier Syndrome：an Update［J］. Sem in Thromb Hemost，2013，39（6）：656-662.

［4］ Palsson R，Vidarsson B，Gudmundsdottir BR，et al. Complementary effect of fibrinogen and rFVIIa on clotting ex vivo in Bernard-Soulier syndrome and combined use during three deliveries［J］. Platelets，2014，25（5）：357-362.

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［6］ Balduini CL，Savoia A，Seri M. Inherited thrombocytopenias frequently diagnosed in adults［J］. J Thromb Haemost，2013，11（6）：1006-1019.

［7］ 张之南. 血液病学［M］. 北京：人民卫生出版社，2013：1296-1297.

［8］ Beltrame MP，Malvezzi M，Zanis J，et al. Flow cytometry as a tool in the diagnosis of Bernard-Soulier syndrome in Brazilian patients［J］. Platelets，2009，20（4）：229-234.

［9］ Seligsohn U. Treatment of inherited p latelet disorders［J］. Haemophilia，2012，18（4）：161-165.

［10］ Prabu P，Parapia LA. Bernard-Soulier syndrome in pregnancy［J］. Clin Lab Haematol，2006，28（3）：198-201.

［11］ Fuse I，Higuchi W，M ito M，et al. DDAVP normalized the bleeding time in patients with congenital platelet TxA2 receptor abnormality［J］. Transfusion，2003，43（5）：563-567.

［12］ Lozano M，Escolar G，Bellucci S，et al. 1-Deam ino （8-D-arginine） vasopressin infusion partially corrects platelet deposition on subendothelium in Bernard-Soulier syndrome：the role of factor VIII［J］. Platelets，1999，10（2-3）：141-145.

（本文编辑：吴彬）

R558

B DOI：10.3969/j.issn.2095-9400.2015.10.016

2015-01-20

周晓海（1990-），女，浙江温州人，硕士生。

姚荣欣，主任医师，Emai l：yaorx828@163.com。