研究护士对Ⅰ期临床药物生物等效性试验质量控制的认识

耿　燕，钱　薇

Understanding of nurses on quality control of phase I clinical drug bioequivalence test

Geng Yan，Qian Wei

(Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical College,Jiangsu 210008 China)

研究护士对Ⅰ期临床药物生物等效性试验质量控制的认识

耿燕，钱薇

Understanding of nurses on quality control of phase I clinical drug bioequivalence test

Geng Yan，Qian Wei

(Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical College,Jiangsu 210008 China)

摘要：从研究护士角度阐述Ⅰ期临床药物生物等效性试验流程，对研究方案、试验用药、受试者筛选、临床监护、生物样品采集等方面进行质量控制，尽可能减少试验误差,保证试验质量。

关键词：生物等效性；研究护士；质量控制；试验质量

生物等效性(bioequivalence，BE)是指药学等效制剂或可替换药物,在相同试验条件下,服用相同剂量,其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义[1]。对于仿制口服固体制剂或非溶液口服制剂，生物等效性研究为判断仿制产品与被仿产品是否具有相同疗效、安全性的主要方法，只有两者具有生物等效性时，才能保证相互替代而不影响临床疗效及安全性，是判断后研发产品是否可替换已上市药品使用的依据[2]。因此，需要承担药物试验的Ⅰ期临床试验室完成高质量的生物等效试验，才能保证药品的安全、有效，切实保障人体用药安全。研究护士即临床研究协调员，是专职从事临床试验研究的护士。其工作范围涉及临床试验的各个方面，作为新药临床试验中必不可少的的研究者之一，承担着重要的工作职责。现参考药物临床试验质量管理规范(good clinical practice,GCP)和各项指导原则[3]，结合在生物等效性试验质量管理控制中的实践流程，介绍以下几个方面的质量控制。

1研究方案

制定研究方案前，仔细阅读已有的文献资料，包括药物使用说明书、药学研究资料综述、制剂的处方及工艺研究、药理毒理研究资料综述、国内外相关的临床研究综述、临床研究者手册。另外，查阅国内外有关该药物体内分析测试的文献。与申办方、测试方积极沟通，多方协调，从伦理学和技术角度考虑，确定试验设计(双交叉、三交叉或平行设计)、受试者的选择、给药的剂量、取样点的设计、参比制剂的选择、生物样本的分析方法、数据处理和统计分析方法、结果的评价，形成第1版的研究方案。经伦理委员会审批通过后实施。试验过程中，试验方案如有修改，则需标明相应的版本号，再次提交伦理委员会审批通过。如果只对取样时间点做出修改，则将新版方案交伦理委员会备案即可。研究方案实施前，由文件管理员负责将保留在各位研究人员身边的旧版方案收集起来，一份留档保存，其余各份标注“作废”字样，避免误用。试验操作时，以纸质版研究方案为准。将各版本研究方案的word文件转换成pdf文件，设置密码权限，及时备份，妥善保管，防止误拷、误改、误用，为申办方保密。

2受试者

2.1受试者的筛选知情同意后筛选受试者，研究护士和医师应及时仔细收集各项资料，按试验方案中入选和剔除条件严格执行，尽量使个体差异减到最小，以便能检测出制剂间的差异。一般选择男性健康受试者，有特殊作用的药品，则应根据具体情况选择适当受试者。受试者年龄一般18岁～40岁；体重指数(body mass index,BMI)19 kg/m2～25 kg/m2。同一批受试者年龄不宜相差10岁以上，体重悬殊不超过10 kg，因为受试者服用药物剂量是相同的。根据试验方案要求，询问受试者有无过敏、重大疾病手术史，并应经过相应的血液、超声、影像、心电图等多项体格检查来排除神经系统疾病、精神异常及代谢异常等病人，以避免药物体内过程受到疾病干扰。为避免其他药物干扰，试验前2周及试验期间禁服其他药物。受试者应无烟酒嗜好。

2.2受试者管理试验过程标准化，除制剂因素外，其他各种因素导致的体内药物释放吸收差异应减少到最小。因此，受试者在试验前1 d 20:00后入住Ⅰ期临床试验监护病房，不允许其自带食品和饮料，由试验室提供符合试验方案的统一饮食、饮水。指导受试者配合按时起居、服药、饮水和采集血样、尿样等，给予受试者心理支持与关爱，提供棋牌活动室、阅览室及无线网络，丰富受试者的在院生活，减少受试者的脱落。

2.3受试者给药试验集中日清晨留置静脉针，妥善固定，维持通畅，防止滑脱。勿在置管侧手臂测血压。根据试验方案要求，严格按时间点、受试者编号、给药剂量、顺序给予受试药或对照药。做到双人双核对，并做好给药原始记录。口服给药，看服到口，按试验方案要求量饮水；静脉给药，严格执行标准操作规程，按试验方案要求静脉泵入或滴入药物。同时严密观察受试者用药后的反应，发现异常情况及时上报，必要时配合医师、其他研究人员进行抢救及转运，并做好记录。

2.4受试者的监护与急救影响Ⅰ期临床试验受试者安全的因素有些是不可预测的或不可避免的,因此受试监护病房应配置经过培训的专职医师和护士，制定有效应急预案和提供完好备用的抢救设备。试验前，研究护士对场地、药品、急救设备等进行检查和试运行，确保受试者在受试期间发生任何不良反应、不良事件，都能获得及时的处理。受试者在用药后必须按试验方案规定休息或活动，由监护医师及护士严密观察受试者有无不适等情况，严格按照标准操作规程监测受试者的生命体征或特殊项目的检查，保证原始试验数据的准确性，减少误差。

3试验用药品的管理

指定专人负责试验用药品的接收、保存、使用、回收过程，保证所有试验用药品仅用于该临床试验的受试者，不得销售。药品接收时检查项目包括：药品名称、剂量、规格、批号是否与药品检验报告一致，数量、有效期、保存条件是否标明为临床试验专用，同时检查送药人的身份证明。如果药物经邮寄到试验室，与申办方联系确认后接收。根据药品保存条件，选择合适的储存设备，专人专柜加锁保管，记录储存环境的温度、湿度，温度、湿度变化时及时采取措施。药品在使用过程中有污染、破损、掉落，不能丢弃，要保留交回申办者。

4生物样本的管理与测试

4.1生物样本的编号在生物样本的流转过程中，生物样本的编号具有唯一性，也就是说，生物样本从产生后被赋予一个编号，这个编号将跟随样本的整个处置过程，备份样本使用相同的编号。生物等效性试验中，根据受试者编号和采血时间点的顺序确定生物样本的编号，编号错误会带来试验结果的严重偏差。因此，全体研究人员包括护士都应有团队精神，在生物样本的编号采集、分离、保存、处理过程中应规范操作，力保编号在从上向下传递的过程中准确无误，以保障试验质量。

4.2生物样本的采集样本采集环节非常关键，国外文献对不合格样本原因及比例进行了统计分析，发现排在第1位的是样本溶血，其次是收集方法不正确[4-6]。因此，研究护士应根据受试者给药顺序，双人双核对，严格遵守试验方案样本采集要求，合理应用采集技巧[7]，避免交叉感染[8]，避免样本时间偏差及溶血的发生，确保样本采集有效、准确。

4.3血浆的分离采集的血样立即分离出血浆。标本离体后的保存有特殊要求，如温度、湿度、光照、时间等，须严格按照规范操作。根据试验方案要求选用常温或低温低速离心机，避免药物在离心过程中降解，保证试验质量。转移血浆样品的过程中双人核对容器的编号，避免丢失和混乱。每个时间点所有受试者的血浆样品单独包装，标明以下信息：试验药物名称、周期、采集时间、采样编号。

4.4血浆样本的交接样本交予试验室外部分析测试人员时，当面清点。核对试验药物名称、生物样本数量、储存情况以及符合转运条件的设备，并附样品流转单。运送的人员应熟练掌握相关知识，在运送工具的选择、标本的保存环境等方面严格按规定执行，防止样本在测试前发生差错。

4.5生物样本测试确定用于生物样本测试的仪器在投入使用前应进行校准。生物样本的测试主要按照《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》和《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》，对分析测试进行方法学确认和方法学控制。

5原始文件和病例报告表(case report form,CRF)

生物等效性试验的原始文件包括受试者体检表、观察病历、试验临床监护原始记录本、分析测试原始记录本和分析测试电子图谱。研究护士应及时收集整理体检原始资料并将原始文件中的数据录入CRF中，并与原始文件核对一致。避免受试者资料流失并及时反馈给医师。受试者的实验室检查项目和分析测试电子图谱应具有可溯源性。试验中的任何观察、检查结果均应及时、准确、完整、规范、真实地填写至病例报告表中，不得随意更改。确因填写错误，做任何更正时应保持原始记录清晰可辨，由更正者签署姓名和时间。记录的修改应符合GCP和试验室制定的标准作业程序(standard operating procedure,SOP)要求。

6试验结果的电子录入

生物样本的测试结果需要录入成电子格式以进行数据处理。由于数据量较大，工作繁琐，因此单人单次录入不能保证录入的正确性。采用双人双录入，在Excel中通过自动对比的方式，能有效保证录入结果的正确性。具体做法：①根据试验数据情况，建立两个相同的Excel表格由两名研究人员分别录入数据；②在第3个表格中采用if语句对相同位置的另两个单元格的数据进行比对，如果数据相同显示为0，如果数据不同，显示为1；③将所有比对结果为1的单元格采用条件格式标注出来。

7试验报告的撰写及审阅

试验结束后由主要试验人员完成报告的撰写。报告的撰写按照相应的SOP要求进行。报告撰写完成后，由试验质控人员对试验报告进行复核。复核方式主要采用列表打钩的方法进行。列表的内容包括试验的主要信息：试验委托方；试验药品及批号；试验设计的主要要素；受试者的体检结果；测试方法是否包含了全部的确证信息；药动学参数计算是否合理；样品统计方法是否合理；结论是否正确；受试者不良反应信息是否完整；不良反应和药品的相关性结论是否合理；参考文献引用是否合理，等等。

8随行标准操作规程、质控人员和监察员

除了在试验中指定复核人和审核人对试验操作和数据进行监督以外，还采取以下措施完善试验室的质量保证体系。试验开展前编制的随行SOP发放以确保每位参加研究人员便于取用参照。试验开展前指定质量监督员(一级质控人员)跟踪试验，确保试验遵循方案和SOP，协调各环节的衔接，在试验中发现问题，迅速与研究者和申办方协商解决。质控人员记录每次质量检查情况，并对试验质量检查中发现的问题的严重程度进行评估定性，并督促试验研究人员进行整改，以保证临床试验中受试者的权益得到保障。

9小结

在生物等效性试验过程中，每位研究人员在实践经验、操作技能、工作习惯、严谨程度、责任心方面均可能存在一定的差异性,为此,在临床试验开始前,应当对研究护士及所有试验涉及人员就试验方案、有关SOP进行培训,并在试验开展过程中进行质量监察和稽查，保障数据的准确性和完整性，最大限度地减少数据记录错误、测量方法的误差或偏差。研究护士应严格掌握试验的准入、排除标准，正确使用受试药物是获得科学试验结果的第一步；严密观察用药后的反应并做好监护和有效应急预案，保障受试者的权益是研究护士的重要职责；严格遵循试验方案正确及时采集标本,配合标本的处理、转运、保存以及试验数据的采集、录入都应发挥护士的专业操作技能。总之，药物试验中护理质量控制仅仅是药物试验中的一部分，更应注重的是整个试验流程的标准化管理与质量控制。质量控制的水平能体现GCP管理的水平，规范试验过程，保证试验结果的准确性。研究护士应加强Ⅰ期临床试验监护病房规范化建设，把关每个质量环节，将质量意识贯穿于试验的始终，高质量地完成人体生物等效性试验。生物等效性试验的成功完成，需要研究护士在内的多方面研究人员的团结协作，每位研究者除了熟悉试验的每个流程，明确自己在试验中的职责外，更应强化自我管理意识，自觉提高对每个环节的质量意识。参加药物试验，研究护士亦需发挥主观能动性[9]，不断拓宽知识面，提升科研水平，发挥自己在试验中的建设性作用[10]。

参考文献：

[1]国家食品药品监督管理局.化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则[M].北京:中国医药科技出版社,2005:1452-1601.

[2]王永强，赵建中.生物等效性研究的一般原则与特殊问题[J].中国临床药理学杂志，2010，26(1)：3-6.

[3]药物临床试验质量管理规范[S].国家食品药品监督管理局令第3号,2003-06-04.

[4]Bonini P，Plebani M，Ceriotti F，etal.Errors in laboratory medicine[J].Clin Chem，2002，48(5)：691-698.

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[6]Stark A，Jones BA，Chapman D,etal.Clinical laboratory specimen rejection-association with the site of patient care and patients characteristics[J].Arch Pathol Lab Med，2007，131(4):588-592.

[7]石冬敏，程釥，张志萍.标本放置时间对凝血4项测定结果的影响[J].中华护理杂志，2002，37(5)：330.

[8]牛桂林,蒋国敏,李桂荣.血液病患者医院感染危险因素监测[J].护理学杂志，2005，20(9):65-66.

[9]Sims J,Miracle VA.Phases of clinical trial[J].Dimensions of Critical Care Nursing，2002,21(4):152-153.

[10]胡丽,黄苏宁,胡敏燕.护士在新药临床试验中的态度和职责[J].南方护理学报,2005,12(4)：15.

(本文编辑张建华)

收稿日期：(2014-05-28；修回日期：2015-03-11)

作者简介：耿燕，副主任护师,本科，单位：210008，南京大学医学院附属鼓楼医院；钱薇单位：210008，南京大学医学院附属鼓楼医院。

中图分类号：R471

文献标识码：Bdoi:10.3969/j.issn.1009-6493.2015.11.045

文章编号：1009-6493(2015)04B-1392-03