双相情感障碍复发风险因素的研究进展

杜义敏 程月红

·综述与讲座·

双相情感障碍复发风险因素的研究进展

杜义敏 程月红

双相情感障碍;复发;风险因素

双相情感障碍(bipolar disorder，BPD)是以情感或心境异常改变为主要特征的一组精神障碍，伴有与异常心境相适应的认知、行为、心理生理以及人际关系方面的改变或紊乱，一般分为双相Ⅰ型、双相Ⅱ型、混合型、快速循环型等。其终生患病率为2.6%～7.8%［1］，约占精神科情感障碍的50%。双相障碍病程复杂，社会功能残疾和自残、自杀率相对较高，复发率高达90%［1］，不仅患者痛苦，也给家庭和社会带来沉重的负担。因此，预防或延缓双相障碍的复发是我们研究的焦点。本文就双相情感障碍复发风险因素研究进展加以综述。

1 药物影响因素

1.1 药物选择治疗双相障碍的药物大致可分为心境稳定剂、非典型抗精神病药物和抗抑郁药物，无论双相障碍属于哪种临床亚型，心境稳定剂是核心的治疗药物。该类药物对躁狂或抑郁发作具有治疗和预防复发的作用，且减少躁狂或抑郁转相，从而降低循环发作。目前，公认的心境稳定剂有锂盐、丙戊酸盐和卡马西平等［2］。另外，拉莫三嗪、加巴喷丁等一些抗癫痫药，以及氯氮平、利培酮、奥氮平和喹硫平等非典型抗精神病药也具有心境稳定剂的作用［3］。有研究认为非典型抗精神病药物是潜在的心境稳定剂，对躁狂和抑郁均有效，一般认为氯氮平、奥氮平抗躁狂作用优于抗抑郁作用［4］。通过研究表明，长期应用非典型抗精神病药物可有效的防止这类疾病复发［2-4］。

1.2 药物联合治疗一项处方调查的结果显示，许多双相障碍的患者都采用了长期而规律的联合治疗方案，方案中最常见的是锂盐联用抗精神病药物［5］。另一项长期使用锂盐的研究中，76%的双相障碍患者在锂盐治疗之前，曾使用过抗精神病药物;30%的患者在锂盐维持治疗期合并了抗精神病药物。同样的研究者发现稳定至少1年以上的双相障碍门诊患者，70%的患者一直维持抗精神病药治疗［5］。在双相障碍的维持治疗中，抗精神病药物使用如此普遍，其效果尚无充足的证据。Peselow等［5］对无对照组的临床个案报道作了回顾性分析，评价联合治疗和单用锂盐治疗双相障碍患者的预防作用有无差异。应用锂盐预防治疗出现躁狂复发的患者，分别合用了抗精神病药、卡马西平或苯二氮类药物。抗精神病药物合并锂盐治疗组预防躁狂复发优于另外2组，前者复发率为6.3%，而后2组分别为23.1%、28.6%。但前者抑郁的复发率为37.5%，后两组分别为7.7%、14.5%。3组治疗期间，5年总体缓解率差异无统计学意义(P＞0.05);单用锂盐治疗出现抑郁复发的患者分别合用了三环类抗抑郁剂、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)或氟西汀等药物;单胺氧化酶抑制剂合并锂盐治疗组，5年缓解率最高(46.2%);单用锂盐维持治疗组的患者，1年内的缓解率为83%，第3年则减至52%，5年后只有37%的患者免于复发。丙戊酸盐作为心境稳定剂在双相障碍的维持期应用也非常广泛，Paholpak［6］等对符合双相Ⅰ型的患者进行了回顾性队列研究，结果显示双相Ⅰ型无论单用丙戊酸钠还是联合其他抗精神病药物维持治疗，在33个月里依然每年有21%的患者或者2.2次·100人-1·月-1无论何种形式的复发。Suppes等［7］研究了喹硫平合并锂盐或双丙戊酸对双相Ⅰ型复发的影响，结果显示喹硫平合并锂盐或双丙戊酸对于复发的风险没有显著性差异，不论是躁狂或抑郁发作。对于躁狂发作来说，安慰剂合并锂盐比合并双丙戊酸复发风险要明显增高。

Littlejohn等［8］采用生活事件评定量表(life chart)评估发现，18例双相障碍患者在长效抗精神病药维持治疗期间，躁狂或抑郁复发次数均减少，而且躁狂、抑郁及混合型双相障碍患者的住院治疗时间均显著缩短。在本项研究中，最常使用的长效针剂是氟奋乃静癸酸酯，依次为氟哌啶醇癸酸酯、哌普嗪棕榈酸酯、氯哌噻吨(zuclopenthix ol)癸酸酯。

1.3 药物疗程双相障碍是一种以循环性反复发作的慢性疾病［9］，在临床实践中，维持治疗的疗程不足和剂量不足问题较为普遍，往往导致患者反复发作，病情迁延而影响痊愈。我们的治疗目标是在解决急性期症状以外，还必须长期维持治疗，防止疾病复发，恢复社会功能［10］。Baldessarini等［11］采用对照研究来分析迅速停药者(界定时间为1～7 d)及逐步停药者(界定为连续用药时间≥14 d)的复发风险，其随访平均时间为2.8年，结果发现，患者症状消失后迅速中断药物与早期疾病复发的风险是一致的。Altshuler等［12］的研究亦支持这一观点。Yazici等［13］研究了32例应用锂盐至少5年而且疗效非常明确的双相障碍患者，根据协议停用锂盐，结果第1周复发率7%，1个月复发率32%，1年内复发率62%，在随访9年内复发率为81%。即使达到痊愈的双相障碍患者在终止锂盐治疗后仍有较高的复发风险。

在84例双相障碍受试者的研究中，通过应用抗抑郁药物双相抑郁缓解，并且在随后的1年中应用心境稳定剂治疗。研究者将他们分为2组，一组患者(43例)在症状缓解6个月后停用抗抑郁药物(Ⅰ组)，继续应用心境稳定剂;另一组(41例)患者在6个月后持续应用抗抑郁药物(Ⅱ组)，比较2组的复发风险，结果发现在随后的1年中Ⅰ组患者从情绪稳定到再次抑郁发作较对照组明显缩短。经过1年的评估，停用抗抑郁药物70%的患者经历了1次抑郁复发，而对照组为仅为36%。在84例受试者中15例(18%)经历了1次躁狂发作，仅有6例受试者在躁狂复发时应用了抗抑郁药物。此项研究表明，在双相障碍抑郁的复发风险与症状缓解后不久停用抗抑郁剂密切相关，而躁狂发作的风险与应用抗抑郁药物的关系则不明显。因此，维持抗抑郁药物治疗联合心境稳定剂可以使部分患者保持情绪稳定。由此可见，选择何种药物治疗以及坚持服药和服药的依从性对疾病的复发均有重要的影响。

2 初次发病年龄和前期诊断

2.1 初次发病年龄双相障碍初次发病年龄多在13～19岁，为青春前期或成年早期。在一些小样本的回顾性研究中，发现就诊的成年人中，其初次发病年龄越小，疾病复发的风险就越高。Post等［14］通过对529例符合DSM-Ⅳ的门诊患者进行1年的随访发现:其中50%的患者其发病年龄处于儿童期(＜13岁)或青春期。相对于成年人发病来说，早年发病的抑郁和躁狂严重程度、发作次数、持续时间等方面明显高于成年人。双相障碍反复发作形成慢性期后，患者的社会功能损害逐渐加重。有研究认为初次发病年龄是预测双相障碍复发因素中重要变量，这有待于进一步研究［14］。

2.2 前期诊断Goossens等［10］研究发现有28%的患者不能从前驱症状识别躁狂的复发，同样也有28%的患者不能通过前驱症状识别抑郁发作，有10%的患者对二者均不能识别。这就提示前驱症状与疾病复发有显著相关性，应当早期识别双相障碍的前驱症状。

3 睡眠障碍

研究表明，睡眠节律的改变与双相障碍的复发有着显著的相关性［10］。可能是睡眠和觉醒的神经生化调节与情感障碍发病机制的众多假说之间神经递质相互联系。如降低动物脑内去甲肾上腺素会出现REM睡眠增加，提高脑内去甲肾上腺素会出现REM睡眠减少。5-羟色胺是产生睡眠的重要递质，并与REM睡眠的发生有关。在临床上双相抑郁患者常出现过度睡眠，虽然增加了睡眠时间，但患者仍抱怨精力不能恢复，白天可能出现过度思睡或频繁打盹。而在躁狂发作时出现入睡困难，每天晚上只睡2～3 h，但患者仍感到精力充沛。双相障碍抑郁和躁狂交替发作时，失眠和白天睡眠增多也可以交替出现。Goossens等［10］通过对荷兰5个精神科门诊的111例诊断为双相障碍的门诊患者的研究发现，躁狂状态时首先被识别的症状依次是精力水平(21%)、睡眠(17%)和社会功能(16%);而抑郁状态时依次为思维(15%)、情绪稳定性(12%)、精力水平(12%)、社会功能(11%)和睡眠(10%)。Sierra等［15］研究与该研究结果类似。通过对MEDLINE和EMBASE资料库(1965～2006)的检索显示，抑郁最普遍的前驱症状为情绪变化、精神运动性症状和焦虑增加;躁狂时最频繁的前驱症状分别为睡眠紊乱、精神病性症状和情绪波动。睡眠障碍作为双相障碍复发风险，还是发病的诱因值得探讨。

4 物质滥用

双相障碍共病酒精滥用与疾病发展和预后往往呈正相关。Kessing［16］回顾20 350例双相障碍研究发现，酒精对双相障碍患者的病程和复发有一定风险。而Van Zaane等［17］采用前瞻性研究，评估双相障碍患者应用酒精(分为不饮酒、中度饮酒和过量饮酒)对疾病过程和结局的影响，结果发现社会统计学和临床参数方面3组无明显差异。Perlis等［9］对1365例双相障碍受试者应用苯二氮类药物，结果发现会增加双相障碍Ⅰ型和Ⅱ型患者的复发风险。

5 性别

据报道，双相情感障碍发生率的性别比例接近1，女性因情感障碍寻求和接受治疗的更为常见［18，19］。另外，在未使用心境稳定剂的情况下过量使用抗抑郁剂治疗，使一些女性患者发生了快速循环型障碍。近期发现，女性在快速循环型存在较高的患病率，在锂盐维持治疗前和治疗中，两性的循环频率相似［20］。女性存在妊娠期和产后这一特定时期，双相障碍的复发几率不同。研究显示妊娠期双相障碍的复发或恶化风险非常高。Viguera等［18］对84例符合DSM-Ⅳ的双相障碍的孕妇进行研究，发现停药治疗与否其复发风险是不同的。总的来说，71%的女性在孕期会复发1次，因此，对于这些女性来说，停药治疗比继续应用心境稳定剂的复发风险高2倍，而第1次复发的平均时间缩短4倍，突然停药与缓慢停药者的平均复发潜伏期缩短11倍，大多数复发为抑郁或混合发作(74%)，而且复发47%的人发生在前3个月内。停止应用心境稳定剂，尤其是骤然停药，在孕期会给双相障碍带来较高的复发风险。Marangell等［19］的研究则不支持这一观点。他们发现复发的风险在妊娠女性与非妊娠女性之间是相同的，而产后的高复发风险与其他观点一致。在美国，单相或双相障碍成为主要的致残原因。女性的围绝经期也会增加双相障碍的复发风险。在女性，锂盐对快速循环患者效果不佳，辅助抗抑郁药物可能需要联用丙戊酸盐或拉莫三嗪更有效［20］。

6 其他因素

还有研究显示双相障碍复发与季节［21］、家族史、生活事件家庭环境等多种因素有关。

综上所述，双相情感障碍复发与初次发病年龄、治疗的充分性和依从性、物质滥用、睡眠、性别、季节、家族史、生活事件、延误首次治疗及躯体疾病等风险因素有关。此外，双相情感障的复发风险因素与神经生物因素，神经内分泌，神经生理等方面也可能有关。

1沈渔邨主编.心境障碍.精神病学.第5版.北京:人民卫生出版社，2009.544-591.

2姜涛，汤宜朗，蔡焯基.心境稳定剂临床应用的研究进展.临床精神医学杂志，2003，13:175.

3蔡焯基.双相情感障碍诊疗中应关注的几个临床问题.中华精神科杂志，2004，37:65-67.

4陈静，陆峥.双相情感障碍药物治疗进展.国外医学精神病学分册，2004，31:173-176.

5Peselow ED，Fieve RR.Lithium prophylaxis of bipolar illness.The value of combination treatment.Br J Psychiatry，1994，164:208-214.

6Paholpak S，Jaikasemwong S，Roumcharoenkiat A，et al.Clinical outcome of valproate maintenance treatment in bipolar I disorder at Srinagarind Hospital.J Med Assoc Thai，2014，97:431-438.

7Suppes T，Vieta E，Gustafsson U，et al.Maintenance treatment with quetiapine when combined with either lithium or divalproex in bipolar I disorder:analysis of two large randomized，placebo-controlled trials.Depress Anxiety，2013，30:1089-1098.

8Littlejohn R，Leslie F.Depot antipsychotics in the prophylaxis of bipolar affective disorder.Br J Psychiatry，1994，165:827-829.

9Perlis RH，Ostacher MJ，Miklouitz DJ，et al.Benzodiazepine use and risk of recurrence in bipolar disorder:a STEP-BD report J Clin psychiatry，2010，71:194-200.

10Goossens PJ，Kupka RW，Beenties TA，et al.Recognising prodromes of manic or depressive recurrence in outpatients with bipolar disorder:a cross-sectional study.Int J Nurs Stud，2010，47:1201-1207.

11Baldessarini RJ，Tondo L et al.Illness risk following rapid versus gradual discontinuation of antidepressants.Am J Psychiatry，2010，167:934-941.

12Altshuler L，Suppes T，Black D，et al.Impact of antidepressant discontinuation after acute bipolar depression remission on rates of depressive relapse at 1-year follow-up.Am J Psychiatry，2003，160:1252-1262.

13Yazici O，Kora K.Controlled Lithium discontinuation in bipolar disorder patients with good response to long-term lithoum prophylaxis.J Affect Disorder，2004，80:269-267.

14Post RM，Leverich GS，Kupka RW，et al.Early-onset bipolar disorder and treatment delay are risk factors for poor outcome in adulthood.J Clin Psychiatry，2010，71:864-872.

15Sierra P，Livian SL，Arques S，et al.Prodromal symptoms to relapse in bipolar disorder.Aust N Z J Psychiatry，2007，41:385-391.

16Kessing LV.The effect of comorbid alcoholism on recurrence in affective disorder a case register study.J Affect Disord，1999，53:49-55.

17Van Zaane J，Vanden Brink W，Draisma S，et al.The effect of moderate and excessive alcohol use on the course and outcome of patients with bipolar disorders a prospective cohort study.J Clin psychiatry，2010，71: 885-893.

18Viguera AC，Whitfield T，Baldessarioi RJ，et al.Risk of recurrence in women with bipolar disorder during pregnancy:prospective study of mood stabilizer discontinuation.Am J Psychiatry，2007，164:1817-1824.

19Marangell LB.Current issuses:women and bipolar disorder.Dialogues Clin Neurosci，2008，10:229-238.

20Soares CN，Taylor V.Effects and management of the menopausal transition in women with depression and bipolar disorder.J Clin Psychiatry，2007，68:16-2.

21范品菊.60例躁狂症复发及相关因素分析.苏州医学院学报，1998，8:1.

R 749.5

A

1002-7386(2015)02-0256-03

2014-10-22)

10．3969/j．issn．1002－7386．2015．02．038

050308河北省石家庄市第八医院