北京市海淀区妊娠早期甲状腺疾病筛查方案探讨

夏义欣，郑 莹，徐 春，刘 红，申利燕

北京市海淀区妊娠早期甲状腺疾病筛查方案探讨

夏义欣1，郑 莹2，徐 春2，刘 红1，申利燕1

目的 探讨妊娠早期甲状腺功能(甲状腺功能)异常的筛查方案，制定北京市海淀区妊娠早期特异性血清TSH正常参考值。方法 (1)2011-10至2012-10在武警总医院就诊的妊娠早期(8～12周)单胎孕妇1400例，年龄18～35岁，测定血清TSH水平，对TSH>2.5 mU/L者，测FT3、FT4、TPOAb、TGAb；对TSH<0.1 mU/L者，测FT3、FT4、TRAb，按ATA指南标准统计甲状腺功能异常的发病率。(2)随机选取无甲状腺疾病病史、无甲状腺疾病家族史，无其他自身免疫性疾病史的妊娠早期(8～12周)的单胎孕妇360例，测定血清TSH、TPOAb、TGAb，排除TPOAb、TGAb阳性病例，制定北京市海淀区妊娠早期TSH的95%正常参考值，并按此标准统计甲状腺功能减退症(甲减)的发病率。结果 (1)1400例孕妇中，妊娠期甲减发病率为9.0%，其中亚临床甲减和临床甲减分别为7.36%和1.64%；在妊娠期甲减患者中，存在桥本甲状腺炎者46.03%；妊娠期甲状腺毒症发病率为3.5%，其中亚临床甲状腺功能亢进症(甲亢)和临床甲亢分别为3.14%和0.36%；在妊娠期甲状腺毒症中，妊娠甲亢综合征(gestational hyperthyroidism syndrome，GHS)占94%，妊娠Graves占6%。(2) 360例孕妇去除56例TPOAb、TGAb阳性病例，剩余304例抗体阴性孕妇，计算妊娠早期血清TSH的95%正常参考值为0.1～3.6 mU/L；按TSH 0.1～3.6 mU/L计算，则1400例孕妇中亚临床甲减发病率为3.86%。结论 妊娠期甲减的主要病因是桥本甲状腺炎，妊娠甲状腺毒症中大部分为GHS。妊娠早期孕妇常规检测TSH，并以本地区妊娠特异性TSH参考值为准，对TSH异常者进一步检查FT3、FT4及甲状腺自身抗体，是一项经济、有效的妊娠期甲状腺疾病筛查方法。

妊娠；促甲状腺激素；参考值；妊娠期甲状腺功能减退症；亚临床甲减；妊娠期甲状腺毒症；妊娠甲亢综合征

目前已明确在大脑发育的关键时期，甲状腺激素即使轻度的减少也可能会带来脑发育的迟缓，甚至可导致后代智力下降[1]。妊娠期甲状腺疾病引起国内外内分泌和妇产学界的高度重视，育龄期女性中，甲状腺功能异常如孕期不能得到及时、有效的治疗，对孕妇、胎儿及新生儿的发育都会产生较大的影响，包括流产、早产、先兆子痫、胎盘早剥、胎儿生长受限或畸形、死胎、后代智力发育异常等。我国于2012年5月由中华医学会内分泌分会和围生医学分会共同发布的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》支持有条件的医院或单位对妊娠早期妇女开展甲状腺疾病筛查，并建议各地区制定妊娠不同时期特异的血清甲状腺功能指标参考值[2]。选择合适的诊断标准有助于避免漏诊和误诊。本研究对1400例妊娠8～12周的孕妇进行TSH筛查，对TSH异常者增加甲状腺激素和甲状腺自身抗体的检测，比较和总结妊娠早期甲状腺功能异常者的特点，分析TSH筛查的意义，探讨妊娠早期甲状腺功能异常的筛查方案，同时制定北京市海淀区妊娠早期TSH的正常参考值。

1 对象与方法

1.1 妊娠早期甲状腺功能异常的筛查

1.1.1 对象 选取2011-10至2012-10武警总医院就诊的妊娠早期(8～12周)的单胎孕妇共1400例(A组)，均长期居住本地。年龄范围18～35岁，平均(29.2±2.6)岁。

1.1.2 检测方法 取清晨空腹静脉血2 ml，分离血清，置于-20 ℃冰箱保存。检查血清TSH水平。

1.1.3 检测指标 对TSH>2.5 mU/L者，测定血清游离T3(FT3)、游离T4(FT4)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)；对TSH<0.1 mU/L者，测定FT3、FT4、促甲状腺激素受体抗体(TRAb)。每2～4周随诊TSH、FT3、FT4。

FT3、FT4、TSH采用强生3600全自动免疫分析仪，TPOAb、TGAb、TRAb采用罗氏E411全自动免疫分析仪，均为微粒发光法，在我院检验科进行。以上各指标的批间差异和批内差异(CV)均<10%。

1.2 妊娠早期血清TSH正常参考值的制定

1.2.1 对象 随机选取同时期内我院就诊的妊娠早期孕妇360例(B组)，要求既往无甲状腺疾病病史、甲状腺疾病家族史，无其他自身免疫性疾病史。年龄18～35岁，平均(29.0±2.7)岁。

1.2.2 检测方法 取清晨空腹静脉血2 ml，分离血清，测定血清TSH、TPOAb、TGAb。

1.3 妊娠早期甲状腺功能诊断标准 正常甲状腺功能：血清TSH 0.1-2.5 mU/L，且FT410～28 pmol/L。临床甲减：血清TSH>2.5 mU/L，且FT4<10 pmol/L；或血清TSH>10 mU/L。亚临床甲减：2.5≤血清TSH≤10 mU/L，且FT410～28 pmol/L。 临床甲亢：血清TSH<0.1 mU/L，且FT4>28 pmol/L。亚临床甲亢：血清TSH<0.1 mU/L，且FT410～28 pmol/L。妊娠甲亢综合征(gestational hyperthyroidism syndrome，GHS)：血清TSH<0.1 mU/L，FT4正常或轻度升高，可于妊娠中期自行恢复正常，且TRAb阴性。

2 结 果

2.1 妊娠早期甲状腺功能异常的发病率 A组甲状腺功能正常1225例，占总人数87.5%。甲状腺功能减退症(甲减)126例，发病率9.0%，其中亚临床甲减103例，发病率7.36%；临床甲减23例，发病率1.64%。甲状腺毒症49例，发病率3.5% ，其中亚临床甲状腺功能亢进症(甲亢)44例，发病率3.14%；临床甲亢5例，发病率0.36%。

2.2 妊娠甲减的临床特点

2.2.1 甲减的程度 TSH 2.5～4.5 mU/L者 102例，占甲减百分比80.9%；TSH 4.6～10 mU/L者19例，占15.1%；TSH>10 mU/L者5例，占4.0%。

2.2.2 甲减的病因 126例中，合并桥本甲状腺炎者58例，发病率46.03%；甲亢131I治疗后甲减2例，占临床甲减的8.7%；亚甲炎后临床甲减1例，占临床甲减的4.35%。

2.3 妊娠期甲状腺毒症的临床特点 妊娠期甲状腺毒症49例中Graves病3例，发病率 0.21%，TRAb均高于正常值3倍以上，最高达10倍以上； GHS46例，发病率为3.28%,TRAb均为阴性。在GHS中，亚临床甲亢44例，占95.7%，临床甲亢2例，占4.3%；所有GHS患者甲状腺功能分别于妊娠13～28周逐渐自行恢复正常。

2.4 TSH正常参考值的制定 B组中，去除54例甲状腺自身抗体阳性者，有306例数据有效，计算妊娠早期TSH的95%正常参考值为0.1～3.6 mU/L。孕早期血清TSH正常值按0.1～3.6 mU/L计算，A组中亚临床甲减54例，发病率为3.86%，明显低于ATA指南的参考值(TSH≤2.5 mU/L)统计的发病率7.36%(P<0.05)。TSH在2.5～3.6 mU/L的比例为3.5%，也就是说有3.5%(49例)的孕妇按照本研究的检查结果没有达到亚临床甲减的诊断标准，没有给予甲状腺制剂替代治疗。这49例孕妇均正常生产，胎儿各项指标评估正常，产后1个月复查甲状腺功能均在正常范围。

3 讨 论

受妊娠期胎盘分泌大量激素及母体免疫状态的变化，孕妇甲状腺激素的水平不同于非妊娠阶段。文献[3，4]研究发现，如果采用非妊娠人群TSH、FT3、FT4参考范围作为诊断标准，则分别有3.6%和4.5%的TSH升高的妊娠患者被漏诊,3.7%的患者被误诊为TSH降低。多项相关研究均证实，选择合理的诊断标准有助于避免漏诊或误诊。由此国际上提出了“妊娠期特异的甲状腺指标正常参考值”的概念。根据我国2012年《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》[2]和2011年美国ATA指南[5]，制定妊娠不同时期尤其是孕早期特异的血清TSH参考值，本研究结果得出TSH的95%参考值为0.1～3.6 mU /L，较正常非孕参考值0.35～4.5 mU/L降低约35%(P<0.05)。这与李佳等[6]所统计的沈阳地区T1期血清TSH的正常参考范围(0.13～3.93)mU/L大致相当。如果按笔者得出的孕早期血清TSH 的正常参考值0.1～3.6 mU/L计算，则1400例孕妇中亚临床甲减54例，发病率为3.86%，与按国际2.5 mU/L统计的发病率7.36%相比，发病率下降了约一半(P<0.05)，而这一发病率更接近实际情况，故笔者认为，制定不同地区特异性血清TSH参考值意义重大。笔者认为，应对所有妊娠早期的妇女进行常规TSH的筛查，并对TSH异常者进行甲状腺功能及相关抗体的检查，以筛查出亚临床甲状腺功能异常者，并予以干预，避免漏诊。

妊娠期甲减最主要的病因就是桥本甲状腺炎。本研究发现，46.03%的妊娠甲减患者合并桥本甲状腺炎。单忠艳[7]报道妊娠20周前28.86%的亚临床甲减妇女TPOAb阳性。于晓会等[8]研究还发现，TPOAb阳性的孕妇发生亚临床甲减的危险性是TPOAb阴性的4.2倍。2011年指南推荐临床甲减和甲状腺自身抗体阳性的亚临床甲减需LT4治疗，对于甲状腺自身抗体阴性的亚临床甲减和单纯低T4血症患者，由于尚缺乏证据，是否治疗尚无统一意见[2]。故对TSH水平升高者，应查TGAb和TPOAb，既能鉴别甲减病因，又能指导治疗方案。

妊娠期甲状腺毒症最常见的病因为Graves甲亢和GHS。本研究发现，GHS占妊娠期甲状腺毒症的93.9%，均为亚临床甲亢。Graves甲亢虽然发病率相对较低，但一旦漏诊，后果严重，故仍需对妊娠期甲状腺毒症的病因进行鉴别。《指南》指出TRAb是鉴别Graves甲亢和妊娠甲亢综合征的重要标志性抗体[2，5]，故对TSH低于0.1 mU/L者，应进一步检测FT3、FT4、TRAb。一旦确诊Graves甲亢，即应进行抗甲亢治疗。

总之，妊娠期甲状腺疾病较为常见，尤其是亚临床型甲减和甲亢，可对母体和胎儿带来多种危害。本研究结果提示，于妊娠早期常规检查血清TSH水平，对TSH异常者做进一步检查，包括FT3、FT4、TPOAb、TGAb、TRAb，能减少漏诊，特别是对亚临床型甲状腺功能异常者，既经济又有效，是目前比较理想的筛查方案。

[1] DeGeyerC,Steimann S,Muller B,etal.Pattern of thyroid function during early pregnancy in women diagnosed with subclincal hypothyroidism and treated with 1-thyroxin is similar to that in euthyroid controls[J].Thyroid，2009,19(1):53-59.

[2] 中华医学会内分泌学分会，中华医学会围产医学分会.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南[J].中华内分泌代谢杂志，2012,28(5)：354-371.

[3] Stricker R T,Echenard M,Ebehart R,etal.Evaluation of maternal thyroid function during pregnancy:the importance of using gestional age-specific referance intervals[J].Eur J Endocrinol,2007,157:509-514.

[4] Gilbert R M，Hadlow N C.Assessment of thyroid function during pregnancy：first-trimester(weeks9-13)reference intervals derived from Western Australian women[J].Med J Aust,2009,190(4):219-220.

[5] Larsen T M.Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum[J].Thyroid,2011，21:1081-1125.

[6] 李 佳，滕卫平，单忠艳.中国汉族碘适量地区妊娠月份特异性TSH和T4的正常参考范围[J].中华内分泌代谢杂志，2008,24(6)：605-608.

[7] 单忠艳.妊娠合并甲状腺功能减退症的进展和争论[J].内科理论与实践，2010,5(2)：125-129.

[8] 于晓会，陈彦彦，滕卫平，等.妊娠特异性甲状腺功能参数在评价妊娠中期甲状腺功能中的作用[J].中国实用妇科与产科杂志，2010,26(6)：459-461.

(2014-03-14收稿 2014-10-20修回)

(责任编辑 梁秋野)

A screening program for thyroid disease during early pregnancy in Haidian district in Beijing

XIA Yixin1,ZHENG Ying2,XU Chun2,LIU Hong1,and SHEN Liyan1.

1.Obstetrics and Gynecology Department,2. Department of Endocrinology,General Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces,Beijing 100039,China

Objective To study the screening program of thyroid dysfunction during early pregnancy and develop an specific thyroid-stimulating hormone normal reference value during early pregnancy in Beijing. Methods One thousand four hundred cases of single-birth women were enrolled in this study between October 2011 and October 2012.Their age ranged from 18 to 35 years old and all of them were given a regular prenatal check in in the Armed Police General Hospital. By detecting the levels of thyroid stimulating hormone (TSH), we established two reference values as follows 1) TSH concentrations greater than 2.5 mU/L 2) TSH concentrations less than 0.1mU/L,for the group one we detected free thyroxine (FT3、FT4),TGAb and TPOAb,and detected free thyroxine (FT3、FT4)、TRAb for the group two .The incidences of thyroid dysfunction were calculated according to ATA treatment guideline.Additionally, 360 single-birth women during early pregnancy, (8-12 weeks) without a history of thyroid disease, family history of thyroid disease, no history of other autoimmune diseases were selected to detect the levels of thyroid stimulating hormone (TSH),TGAb and TPOAb, and those women who were positive for TPOAb and TGAb were excluded. Early pregnancy TSH normal reference value of 95% confidence interval in Beijing, and statistical incidence of hypothyroidism were developed according to this standard. Results (1)The incidence of hypothyroidism in the 1400 cases was 9.0%, of which pregnancy subclinical hypothyroidism and pregnancy clinical hypothyroidism were 7.36% and 1.64%, respectively. In patients with hypothyroidism during pregnancy, the incidence of Hashimoto’s thyroiditis accounted for 46.03%; the incidence of gestational thyrotoxicosis was 3.5%, of which clinical hyperthyroidism and subclinical hyperthyroidism constituted 3.14% and 0.36%,respectively.In gestational thyrotoxicosis,pregnancy with hyperthyroidism syndrome (GHS) accounted for 94%, pregnancy Graves disease accounted for 6%. (2)56 women who were positive for TPOAb and TGAb were excluded in the 360 pregnant women, the 95% normal serum TSH reference value of the remaining 304 pregnant women with negative antibody in early pregnancy was 0.1-3.6 mU/L; according to the standard TSH 0.1-3.6 mU/L .the incidence rate of subclinical hypothyroidism in the 1400 pregnant women was,3.86%. Conclusions The incidences of hypothyroidism and thyrotoxicosis are high in early pregnancy and mostly subclinical. The main cause of hypothyroidism during pregnancy is Hashimoto’s thyroiditis. Most of thyrotoxicosis in pregnancy is GHS. TSH routine testing of pregnant women in early pregnancy, and further detecting free thyroxine (FT3、FT4) and thyroid autoantibodies if TSH is abnormal according to specific TSH reference values of pregnancy is an economical and effective screening method for thyroid disease during pregnancy.

pregnancy; thyroid stimulating hormone; reference value; pregnancy hypothyroidism; subclinical hypothyroidism during pregnancy thyrotoxicosis; pregnancy thyrotoxicosis; gestational hyperthyroidism syndrome

夏义欣，博士，副主任医师，E-mail:xinyibj@126.com

100039北京，武警总医院：1. 妇产科，2.内分泌科

徐 春，E-mail：wjxuchun@sohu.com

R714.147