糖尿病视网膜病变的治疗进展*

郑腾飞，邓卫东，李 岱

(湖北科技学院五官医学院，湖北 咸宁 437100)

2l 世纪，糖尿病在全球呈流行趋势。2011 年全世界糖尿病患病人数已达3.66 亿，我国糖尿病患者9240 万，居全球第一位［1］。糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病严重的微血管并发症，已成为致盲的主要因素之一。DR 根据有无新生血管的形成可分为非增殖(nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR)(单纯型或背景型)和增殖型(proliferative diabetic retinopathy，PDR)。DR 发病机制复杂，至今尚未完全阐明，与视网膜的微血管和神经细胞的病变密不可分，主要与以下几方面相关:多元醇途径亢进、蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)激活、终末糖基化产物(advanced glycation end products，AGEs)积累、氨基己糖通路激活、氧化应激增加、慢性炎性反应、肾素-血管紧张素系统激活、脂类代谢紊乱以及相关因子和激素的异常变化等，且各个因素相互影响、相互作用，共同参与DR 的发生、发展。现将DR 的治疗进展综述如下。

1 基础治疗

1.1 血糖控制 有研究表明，DR 的发生、发展与高血糖有密不可分的关系，高血糖症及其引起组织缺氧是其发病的中心环节，故治疗DR 的前提条件是控制好血糖。有研究结果表明［2］，空腹血糖＞11.1mmol/L 较空腹血糖＜7.0mmol/L 时发生DR 的危险度增加了374 倍。Chiassio 分别对3 867例患者和1148例患者的研究显示［3］，对新诊断的2 型糖尿病强化血糖控制可使微血管并发症风险下降25%。

1.2 控制血压 有相当多的证据表明，高血压是DR 的一个危险因素。历时五年的研究调查结果表明［4］:ACEI(依那普利)和ARB(氯沙坦)与安慰剂组比较，分别减缓糖尿病视网膜病变进展为65%和70%。UKPDS［5］对1148例高血压合并2型糖尿病患者进行严格控制血压(＜150/85 mm-Hg)和390例患者非严格控制控制血压(＜180/105mmHg)进行比较后发现，应用血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或β-受体阻滞剂阿替洛尔的患者，经过9 年随访，严格的血压控制使DR 进展速度降低了34%。

1.3 降脂 糖尿病患者通常伴有血脂异常，特别是2 型糖尿病患者更常见。黄斑水肿的一个重要特点是有脂蛋白的硬性渗出物，这是慢性水肿的体征。长期高血脂不但是促进DR 发生发展的危险因素之一，还独立于血糖控制［6］。研究发现［7］，调脂药可以保护血视网膜屏障，改善血管内皮细胞功能，减轻视网膜血管渗漏，减轻炎症反应，进而延缓DR 的进程。

2 特殊治疗

2.1 改善微循环药物 此类药物目前临床应用最广泛，相对较为成熟，其代表药物是导升明(2，5-二羟基苯磺酸钙)，本品通过调节微血管的生理功能，降低血浆粘稠度，减少血小板聚集，减少血清内皮素-1 和C 反应蛋白水平，改善血管内皮功能，减轻炎症反应［8］。

2.2 皮质醇类 越来越多的证据显示炎症过程在DR 的发病机制中起着非常重要的作用，已有研究表明在年龄相关性黄斑变性(AMD)和黄斑水肿(DME)中，玻璃体内注射曲安奈德具有强有力的抗炎作用［9］，并因其具有抗血管生成的效应，对于增生性DR 的治疗，玻璃体内注射曲安奈德也是一项有价值的选择。

2.3 非甾体类抗炎药 早在20 世纪60 年代就发现长期大量服用阿司匹林的类风湿性关节炎患者患有严重的糖尿病视网膜病变减少。阿司匹林属于非甾体类抗炎药，具有抗炎抗血小板聚集的作用。有证据表明，单独或联合使用阿司匹林可延缓早期DR 发展，临床前研究显示，阿司匹林局部给药同样可降低DR 的症状，同时还可减少全身给药引起的副作用，所以其治疗效果有待进一步研究［10］。

2.4 其它药物

2.4.1 二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂 DPP-IV抑制剂是以体内胰高血糖素样肽-1(GLP-1)为基础的治疗2 型糖尿病的新型手段。GLP-1 是由小肠远端L-细胞分泌的一种肠促胰岛素激素，通过血糖依赖性胰岛素释放控制血糖。DPP-IV 抑制剂能增强胰高血糖样肽-1(GLP-1)的活性和降低2 型糖尿病患者的高血糖的同时，不增加体重，降低低血糖的风险［11］。

2.4.2 AGEs 抑制剂 终末糖基化产物(advanced glycation end products，AGEs)即葡萄糖等其它糖类通过非酶糖化与大分子物质形成的不可逆性交联共价产物，正常情况下不会聚积在视网膜组织中。此类药物包括四氢噻唑衍生物OPB-9195、氨基胍、吡哆胺等。氨基胍能有效减少DR 过程中的内皮细胞增生，周细胞丢失、微动脉瘤生成等重要的病理过程，从而阻碍DR 的发展［12］。

2.4.3 醛糖还原酶抑制剂(aldose reductase inhibitor，ARI) 多元醇及肌醇代谢异常被认为是DR 发生发展的一个重要原因。研究证实，醛糖还原酶促使葡萄糖向山梨醇转化，导致山梨醇在细胞内聚集，与视网膜毛细血管的破坏，视网膜新生血管的形成密切相关［13］。醛糖还原酶抑制剂可阻止高糖诱导的周细胞凋亡，延缓毛细血管病变的发生，如匹马吉定可阻止1 型糖尿病视网膜病变的进展，非达司他可改善黄斑水肿［14］。

2.4.4 抗氧化剂 维生素E、维生素C 等抗氧化剂可抑制DR 患者体内过度的氧化应激［15］。其机制可能主要通过清除自由基，减少过氧化物的产生，对内皮细胞和周细胞起保护作用。自由基清除剂如SOD 可减少脂质过氧化物的产生，保护内皮细胞和周细胞，但是治疗作用有限。

2.4.5 DAG-PKC 抑制剂 蛋白激酶C(protein kinase C.PKC)家族由一组酶组成，有12 个异构体，二酯酰甘油DAG 是此组酶的激活剂。高血糖引起的一系列代谢变化，导致糖尿病并发症产生，包括DR，糖尿病肾病。在一项随机，双盲，平行组研究中，141 名患者接受安慰剂或PKC 抑制剂(PKC412)长达3 个月［16］(50，100，或150mg/d)。最高剂量组即服用PKC 抑制剂150mg/d 的患者，3 个月后视力得到改善。

2.4.6 抗血管内皮生长因子(VEGF)相关药物VEGF 是目前所知最强的内皮细胞选择性促有丝分裂原，能诱导血管内皮细胞增殖，促进新生血管形成。眼内的代谢异常促使VEGF 产生，新生血管的异常增生。目前抗新生血管形成的药物主要是抗VEGF，从而达到抑制NV 形成的目的，这类药物主要有哌加他尼钠(Pegaptanib)，兰尼单抗(Ranibizumab)，贝伐单抗(Bevacizumab)，RNA 干扰类药物［17］，关于VEGF 抑制剂使用的安全性一直存在着争议，局部应用最明显的并发症包括眼内炎、视网膜脱离、白内障和葡萄膜炎。

2.4.7 生长抑素 通过抑制多种促血管形成因子如VEGF 的生成、释放，从而抑制内皮细胞、成纤维细胞的增殖和细胞的迁移。生长抑素有抵抗视网膜新生血管形成、保护神经和防止血管渗漏的作用，目前玻璃体腔注射生长抑素类似物SSTA(Somatostatin analogue，SSTA)的局部治疗方法，成为DR 治疗的一个新靶点［18］。

2.5 激光光凝术 在20 世纪50 年代和20 世纪60 年代发展的激光光凝仍然是目前治疗DR 严重阶段的一个重要手段。目前为止，较为满意的治疗糖尿病视网膜病变的药物尚未发现，而激光光凝作为治疗DR 的一种重要有效的手段，显著降低了致盲率［19］。激光治疗DR 的机制可能与改善视网膜的血循环，防止新生血管形成，降低毛细血管的通透性，减轻视网膜水肿等有关，但激光治疗也有明显的副作用，例如外周和夜间视力减退、中央凹烧伤和黄斑水肿。也有报道脉络膜新生血管的形成是病灶处激光治疗的副作用。如果激光光凝术失败或玻璃体出血，则仅剩的唯一治疗方法就是玻璃体切割术。

2.6 玻璃体切割手术治疗晚期PDR 玻璃体切割手术是PDR 的主要治疗方法。随着20 世纪70年代玻璃体手术开展，糖尿病视网膜病变不再是难以攻克的难题［20］。玻璃体切割术能增加视力，对积血和纤维斑块，牵拉性视网膜分离，活动进行性PDR［21］都有作用。虽然激光光凝和玻璃体切割术可显着降低严重的视力丧失的风险，但在糖尿病患者中，仍然存在着固有的局限性。玻璃体切割术可伴有复发性玻璃体出血，虹膜发红，白内障，视网膜脱离，视网膜裂孔等。

2.7 中药治疗 近年来，中医药治疗DR 的研究取得了一定的进展，初步显示了中医药在防治DR方面的优势。葛花总黄酮可降低糖尿病小鼠血糖，改善糖尿病小鼠体重的下降，增强糖尿病小鼠视网膜的抗氧化能力，减轻视网膜的氧化损伤［22］。姜黄素(Curcumin or Difesuloylmethane，Cur)是从姜科、天南星科等植物中提取的一类化合物，为植物界很少有的二酮类色素。现代的研究表明姜黄素具有抗氧化、抗肿瘤、抗炎、降血糖的作用，同时可防止心血管疾病，如动脉硬化、心肌梗死和心力衰竭等［23］。参白术散可以利湿健脾，消除水肿，对视网膜硬性渗出，棉絮斑有一定的疗效［24］。

3 总结

总之，DR 虽然难以完全治愈，但其导致的失明是可以预防的，需要医生及DR 患者通力合作和密切配合。有效地控制血糖、血压、血脂等危险因素;定期检查眼底，严密观察和定期随访;适时实施激光治疗，必要时手术，共同防止DR 引起的失明，是至关重要的。随着基因工程和分子生物学技术等基础医学的研究进展，临床治疗DR 在不远的将来一定会取得新的突破。

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