肠道菌群与微生态制剂

庞超 王玉珍

肠道菌群与人体有着非常密切的联系，越来越多的研究显示，正常菌群在消化、免疫和抗病方面有着不可替代的作用，而菌群失调更是与许多疾病的发生、发展及转归密切相关。本文就肠道菌群的组成、数量、与疾病的关系及微生态制剂的应用做一综述。

1 胃肠道菌群的概况

肠道微生态系统是人体最复杂的微生态系统。成人胃肠道中定植着1 000～1 150种菌种，微生物数量多达1 013～1 014个，约为人体细胞总数的10倍以上［1］，主要由需氧菌、厌氧菌和兼性厌氧菌组成，其中厌氧菌占99%以上，仅双歧杆菌和类杆菌就占细菌总数的90%以上［2］。正常情况下，由于胃酸的杀菌作用和肠蠕动，小肠近端细菌的种类及数量极少，主要需氧菌，而回盲部近端细菌数可高达109 cfu/ml，主要为革兰阴性厌氧菌。至结肠，细菌种类和数量明显增加，浓度可高达1 012 cfu/ml，主要由厌氧菌如双歧杆菌、类杆菌、乳酸杆菌和梭菌构成，其中厌氧菌约为需氧菌数量的100～1 000倍［3］。肠内菌群保持共生或拮抗关系，维持微生态平衡。

2 肠道菌群的功能

肠道正常菌群与宿主存在共生关系，宿主为肠道菌群生存提供营养环境，肠道菌群则能影响肠道多种功能，为宿主提供自身不能完成的生理功能。

无菌动物学研究发现肠道菌群参与黏膜免疫系统的调控，无菌小鼠与正常小鼠相比，其肠相关淋巴组织发育差，产生分泌型IgA的浆细胞数量减少，CD4阳性T细胞百分数下降，肠道T细胞数下降［4］。肠道菌群还能通过细胞壁成分激活宿主免疫系统使免疫细胞活化，通过调理吞噬、增加干扰素产生等提高机体免疫力。研究表明单独的分节丝状菌能够促进TH17细胞的分化［5］，而TH17被认为与控制细胞外病原有关。另外肠道菌群诱发的低度炎症反应能够促进宿主免疫系统更好的防御致病菌的入侵［6］。

肠道菌群能够保护宿主防止致病菌在肠道定植，肠道细菌通过和致病菌竞争空间和争夺营养，产生多种代谢物质如短链脂肪酸、活性氧和细菌素［7］等，抑制或杀灭潜在致病菌。肠道菌群还参与机体代谢，主要是对上皮细胞产生的黏液及残存的食物残渣进行酵解，这种代谢不仅为宿主提供营养物质，合成一些维生素，还能为细菌生存提供营养和能量。有研究显示肠道菌群还参与影响神经系统的发育和功能［8］。

3 小肠细菌过度生长

小肠细菌过度生长即小肠内细菌数量超过105～106cfu/ml［9］。正常情况下，近端小肠细菌数量少于103cfu/ml，主要为革兰阳性杆菌。小肠细菌过度生长主要与胃酸分泌减少和小肠动力障碍有关。胃酸能够抑制经口摄入的细菌生长，限制近端小肠细菌数量。幽门螺杆菌在肠道定植后可减少胃酸的分泌，是小肠细菌过度生长的危险因素。小肠动力障碍也是促进细菌过度生长的原因之一，因为细菌不能被有效清除到结肠而在小肠过度生长。有研究证实肠道复合运动异常与小肠细菌过度生长有关［10］。肝硬化门脉高压患者十二指肠逆行，复合运动异常，导致小肠细菌过度生长，诱发肝硬化患者肠源性感染，使病情进一步恶化。慢性肾衰患者小肠神经源性动力障碍更造成细菌过度生长［11］。此外免疫功能下降也会造成细菌过度生长。

小肠细菌过度生长可引起腹泻、维生素缺乏、营养吸收不良等病变。细菌过度生长分解结合胆汁酸增强，引起脂肪吸收不良。另外，游离胆汁酸对肠黏膜具有毒性，可引起肠黏膜炎症和吸收不良。降解的胆汁酸在空肠而非回肠重吸收，导致微细胞结构损害、脂肪吸收不良和脂溶性维生素缺乏。小肠细菌过度生长还可引起维生素B12缺乏。维生素B12与胃壁细胞分泌的内因子结合在回肠吸收，动物实验表明细菌过度生长可以竞争性摄取维生素B12。另外，肝硬化晚期患者小肠细菌过度生长还与细菌易位、自发性腹膜炎和内毒素血症的发生有关。事实上肝硬化患者小肠细菌过度生长是促使细菌易位发生的主要原因之一。

4 肠道菌群相关的疾病

肠道菌群与宿主关系密切，相互影响。肠道菌群对宿主正常生理功能的维持和发挥起着重要作用，但当肠道微生态遭到破坏时也可引起疾病的发生，如脂肪性肝病、炎症性肠病、腹泻、肥胖等。但有些疾病发生时常伴菌群结构的改变，是菌群改变引起疾病的发生还是疾病导致菌群结构的改变还需要进一步研究。

4.1 肠道菌群与肝脏疾病 非酒精性脂肪性肝病是最常见的慢性肝病，其组织学病变与酒精性肝病相似。非酒精性肝病发病机制还不清楚，“二次打击”学说是目前普遍认同的的观点［12］。根据这种理论，第一次打击是指脂肪酸代谢失衡导致脂肪变性，随后产生大量的促炎细胞因子和氧化应激反应构成二次打击。同时“二次打击”导致肠上皮细胞损伤，肠屏障功能破坏，有研究表明非酒精性肝病患者存在小肠细菌过度生长和肠黏膜屏障通透性增加［13］，细菌及细菌产物进入肝脏，通过与TLRs(Toll-like receptors)结合，促进肝脏库普弗细胞释放 TNF-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)［14］，诱发肝脏炎性反应。肠道细菌过度生长使肠腔内内毒素产生增加，刺激肠上皮细胞和肝脏库普弗细胞产生大量细胞因子增加肝脏氧化应激损伤，参与非酒精性肝病的发生。

4.2 肠道菌群与炎症性肠病 炎症性肠病是一种与免疫、环境和遗传相关的肠道疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。肠道菌群通过激活TLR天然受体对维持肠道平衡起重要作用，在炎症性肠病患者肠黏膜损伤与修复过程中也扮演者重要角色。炎症性肠病发病机制仍未十分清楚，但肠道菌群紊乱在发病中起着重要作用，可能与保护性细菌减少，致病菌入侵引起免疫细胞异常活化、黏膜免疫异常和肠通透性增加有关。溃疡性结肠炎患者肠道菌群组成发生改变，促炎性细菌包括肠杆菌、脆弱杆菌增多，保护性细菌如乳酸菌、双歧杆菌减少。

4.3 肠道菌群与代谢性疾病 肠道菌群参与机体代谢，能够从不被小肠消化吸收的食物残渣中获取能量，影响机体能量代谢如调节脂肪贮存、脂肪合成和脂肪酸氧化［15］，参与肥胖的发生。Turnbaugh 等［16］将肥胖小鼠和瘦小鼠肠道菌群移植到无菌野生型小鼠体内，两周后发现移植了肥胖小鼠肠道菌群的小鼠从食物中获取的能量、脂肪含量高于移植瘦小鼠肠道菌群的小鼠。高脂饲料饲喂正常小鼠2～4周，小鼠体内血浆内毒素水平升高即代谢性内毒素血症，肠道菌群构成发生改变，Cani等［17］通过给普通饮食不会发胖小鼠持续皮下注射内毒素，剂量与肥胖小鼠体内内毒素水平相当，注射内毒素后这些小鼠开始出现低度炎性反应，最后出现胰岛素抵抗，变成肥胖小鼠。综上可见肠道菌群参与肥胖的发病，但肥胖的发病原因复杂，还与遗传、环境等因素有关，肠道菌群在肥胖发病机制中的作用还需要进一步研究。

5 肠道菌群与微生态制剂

肠黏膜屏障是防止致病菌和食物抗原进入肝脏及循环系统的第一道防线，益生菌能够维持和改善肠黏膜屏障功能而被广泛研究。益生菌能够促进黏液素的分泌，增强肠上皮自我保护能力。益生菌能够增强肠上皮细胞紧密连接的作用，对抗致病菌对肠上皮细胞间紧密连接的损伤［18］。此外益生菌除了对肠道物理屏障产生有益影响，有些益生菌还能增强小肠黏膜免疫屏障功能［19］。

肠道菌群参与很多疾病的发生发展，调节肠道菌群可能会改变疾病进展。非酒精性肝病肠道菌群失调，细菌过度生长，应用益生菌可竞争性抑制致病菌，减轻炎症反应。高脂饮食能够导致肝脏自然杀伤T细胞数量减少［20］，肝脏产生促炎细胞因子如TNF-α和INF-γ增多，肝内炎症反应进一步加剧。应用益生菌调节肠道菌群发现肝脏自然杀伤T细胞数量增加，肝细胞TNF-α表达减少，肝脏炎性反应减轻［21］。非酒精性脂肪性肝炎患者应用双歧杆菌和低聚果糖治疗24周后，胰岛素抵抗得到改善，肝炎活动导致的组织损伤减轻［22］。

肠道细菌是炎症性肠病发病的重要因素之一，炎症性肠病肠道菌群结构发生紊乱。益生菌通过与肠上皮相互作用能够改善炎症性肠病的临床症状，有研究表明应用益生菌能够部分逆转由TNF-α和INF-γ造成的肠上皮损伤［23］。另外，Hegazy等［24］研究发现应用益生菌后通过降低结肠IL-6浓度和TNF-α的表达，能明显改善肠道炎性反应。益生菌与宿主间的相互作用可能为炎症性肠病的治疗提供新的方法和策略。

综上所述，肠道菌群是防止肠道致病菌入侵的第一道防线，对机体重要生理功能的维持和发挥起着重要作用，并参与机体的消化、免疫、抗病等过程，而肠道菌群紊乱与多种疾病的发生、发展及转归密切相关。因此了解肠道菌群与宿主间的关系，调节肠道菌群结构，恢复肠道微生态平衡，将会为多种疾病的治疗提供新的方法和手段。益生菌因其对肠道菌群的保护性作用在临床上得到广泛的应用，益生菌菌株的选择，功能的确定及如何保证足量有效地活菌进入肠道是当前需要加强研究的问题。

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