连续性血液净化治疗脓毒症的临床疗效及机制研究

邹晓荣，吴雅岚，李芳，徐丽娟

(中国人民解放军第323医院肾病内科，陕西西安710054)

连续性血液净化治疗脓毒症的临床疗效及机制研究

邹晓荣，吴雅岚，李芳，徐丽娟

(中国人民解放军第323医院肾病内科，陕西西安710054)

脓毒症的发病率、病死率明显增加，是危重症患者死亡的重要原因，但对其的临床疗效和机制尚不肯定，近年国内外关于脓毒症治疗的研究证实，连续性血液净化(CBP)在脓毒症的治疗上可发挥明显作用，使患者内环境和免疫内稳机制改善，扼制了一系列严重病理生理紊乱，提高了危重病救治成功率。本文将就CBP在脓毒症中的临床疗效和研究进展做一综述。

脓毒症；危重症；免疫过度激活；免疫过度抑制；免疫调节；连续性血液净化治疗

脓毒症(SIRS/sepsis)是严重创伤、烧伤、休克及大手术后常见的临床并发症，可进一步发展成为脓毒性休克(Septic shock)和多器官功能障碍综合征(MODS)，是导致危重症患者死亡的重要原因。全球每年脓毒症的发病人数超过1 800万，死亡率则高达30%～70%。仅在美国每年约有75万名脓毒症患者，其中约22万人死亡[1-3]。目前在我国虽然尚缺乏较为可信的相关统计资料，但如果按人口比例计算，我国每年罹患脓毒症患者高达300万人，死亡人数约100万人。因此，对脓毒症的发病机制进行研究以便采取相应措施进行防治是目前临床工作中亟待解决的一个重要课题。

1 脓毒症的机理解读

既往观点认为脓毒症是一种持久的、失控的炎症反应，系由感染等因素诱发的全身性炎症反应综合征(SIRS)。在脓毒症发生时，严重创伤、感染等因素介导早期的炎症反应，通过激活单核巨噬细胞和淋巴细胞释放TNF、IL-1、IL-6、IL-8和IFN-γ等多种促炎症反应因子(Th1因子)，并通过级联反应逐级放大使其产生明显增加，进而形成瀑布效应，使炎症反应扩大乃至失去控制，同时凝血系统、补体系统均被异常激活，最终导致脓毒症、多器官功障碍综合征，严重时可造成机体死亡[4-6]。但近年来研究表明在脓毒症早期高反应之后，若致病因子持续存在和/或在大量初始致炎因子的作用下，机体自身防御机制将出现明显的抗炎症反应，释放抗炎症介质，如IL-10、前列腺素E2等，如果此时炎症反应不能及时、有效地控制，抗炎因子继续过量释放，机体则表现出免疫抑制状态。此时，脓毒症患者外周血单核细胞分泌细胞因子的能力受到损害，并且这种低反应表现不仅仅见于单核细胞，同样也见于其他细胞。这种免疫细胞低反应伴血浆中抑制性细胞因子IL-10、前列腺E2明显增高的现象称为代偿性抗炎反应综合征(CARS)，或称为“免疫麻痹”。此时患者体内抗炎因子(Th2因子)占据主导地位，机体丧失了识别和抵御致病因子的能力，而且重要脏器之间的正常功能和协同作用遭到破坏，此后迅速出现的、难以控制的继发性感染是导致脓毒症患者死亡的主要原因。故脓毒症患者存在这种特异性免疫系统功能障碍，是脓毒症患者感染不易控制，并导致预后不佳的原因之一[7-10]。这种免疫过度抑制状态主要表现为单核细胞人类白细胞分化抗原(HLA-DR)表达水平降低、T淋巴细胞活性降低、单核细胞释放多种细胞因子能力降低以及多形核白细胞的无反应性。造成机体出现免疫抑制的机制主要包括：(1)淋巴细胞亚群功能的转换，指由以促炎反应为主的Th1细胞向以抗炎反应为主的Th2细胞的转变。而且IL-10对Th1细胞具有抑制作用，对TNF-α、IL-1及趋化因子的生成具有抑制作用，可下调免疫应答。(2)T淋巴细胞无应答，指T淋巴细胞在接受外来抗原刺激后不能增殖和释放细胞因子。(3)免疫细胞凋亡。在脓毒症时，CD8+T细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)和巨噬细胞虽并未出现细胞凋亡增加，但CD4+T细胞、B细胞和树突状T细胞凋亡明显增加、细胞数目减少，从而使抗体生成减少、巨噬细胞的激活和抗原的递呈能力下降，进而减弱机体抗感染能力。现已证实在动物实验中抑制小鼠胸腺淋巴细胞的凋亡可以明显减少菌血症的发生，并可以提高脓毒症小鼠的存活率。(4)巨噬/单核细胞抗原递呈能力减弱。巨噬/单核细胞通过抗原递呈HLA-DR受体复合物把吞噬的致病原信息传递给淋巴细胞，发挥免疫效应。研究表明脓毒症患者外周血单核巨噬细胞表面表达HLA-DR降低，当HLA-DR表达水平＜30%时脓毒症患者死亡率明显增加[11-12]。

2 脓毒症治疗的探索

如上所述，由于脓毒症患者可处于免疫过度激活或免疫过度抑制两种状态，曾经有学者试图针对脓毒症患者不同免疫状态给予相应的免疫抑制剂或免疫增强剂治疗，然而大多数的研究结果表明其疗效并不十分肯定，甚至有较为明显的毒副作用，即便是较为有益的研究结果亦有待于临床工作中的进一步验证。需要指出的是，在脓毒症的发生过程中细胞因子或炎性介质之间存在着网络系统的关系，而上述免疫治疗只能在一定程度上阻断介质和炎性细胞混杂网络中的某一条途径，并无法完全阻断多种促炎因子或抗炎因子的生物学效应。而且促炎症反应和抗炎症反应二者既可以交替出现，也可以同时存在于患者体内，尤其是在患者体内同时存在SIRS和CARS两种状态时，究竟是应给予免疫增强剂还是给予免疫抑制剂难以抉择。机体无论是处于免疫亢进还是免疫抑制状态对机体都十分不利，炎症反应的转归将取决于机体内部Th1/Th2以及促炎/抗炎介质产生的动态平衡，维持机体内环境稳定，特别是恢复机体免疫机能稳定可能是解决脓毒症的唯一有效方法，因此上述免疫疗法有相当局限性。而且有学者发现尽管过量的促炎因子对机体是有害的，但是适量的促炎因子在脓毒症中亦有可能发挥有益的功能，完全阻断促炎症介质反而会增加脓毒症患者的死亡率[13]。

在有关脓毒症的免疫性疗法未能取得进展之时，有学者将目光转向脓毒症的非特异性治疗。有部分研究表明在对脓毒症进行常规治疗，如及时清除局部感染灶、维持血液动力学稳定以及呼吸支持治疗同时，给予连续性血液净化治疗(CBP)能够连续性、非选择性的清除体内过度生成的促炎以及抗炎因子。既往研究表明经CBP治疗后，脓毒症患者体内无论是促炎因子还是抗炎因子均在一定程度上得以清除，体内致炎因子和抗炎因子比例(Th1/Th2)重新达到平衡，并且CBP治疗可以提高单核细胞人类白细胞分化抗原(HLA-DR)表达水平，进而重塑机体免疫内环境稳态。并且其他学者研究发现针对不同免疫状态脓毒症患者，当患者处于免疫过度激活状态-全身性炎症反应综合征(SIRS)时，经CBP治疗后可以使那些早期免疫功能活跃者的单核细胞分泌过度活跃状态得到明显缓解；而当患者处于免疫过度抑制状态-抗炎症反应综合征(CARS)时，经CBP治疗后可以使脓毒症患者体内抗炎因子分泌减少，单核细胞抗原递呈功能明显改善、HLA-DR表达水平升高，免疫抑制状态在一定程度上有所缓和，并恢复白细胞的反应性[14-16]。

3 连续性血液净化治疗脓毒症的疗效及进展

因此，综上所述，在脓毒症治疗过程中，CBP是近年来开展并发展起来的一种新的血液净化技术，是借助血液净化机缓慢、持续、等渗、全面清除体内或外源性有毒物质的一种治疗方式，其清除过程是缓慢连续的，血液动力更稳定，清除的效果更好，目前已有临床研究表明其发挥的不仅仅是单纯清除体内血肌酐、尿素氮等小分子毒素和调整水电解质酸碱平衡等类似于常规血液透析治疗的功效，更主要的是它能够在一定程度上清除体内各种细胞因子、炎症介质等常规血液透析所无法清除的中大分子物质，并且能够改善单核细胞、淋巴细胞等免疫细胞的功能，进而发挥类似于“免疫调节”的作用[17-24]。通过上述机制，CBP的治疗使患者内环境和免疫内稳机制得以重建，从根本上扼制了Sepsis所引发的一系列严重病理生理紊乱，这是CBP提高危重病救治成功率的关键[25-28]。

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R631

A

1003—6350（2015）01—0079—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.01.0024

2014-05-04)

陕西省科技研究社发攻关项目（编号：2012SF2-24）

徐丽娟。E-mail：xulijuan323@163.com