高血压与血管内皮细胞病变的相互影响

王枝良

高血压与血管内皮细胞病变的相互影响

王枝良

血管内皮功能损害与高血压等心血管疾病密切相关，互为因果。本文分别从高血压水平、高血压所致血管牵拉应力、高血压病血清和肺动脉高压等对血管内皮细胞的作用，还分别从内皮因子、凝血酶等对高血压形成的影响，综述了国内外基础与临床研究的一些进展，为高血压与血管内皮细胞相互影响的进一步深入研究以及高血压的临床防治提供帮助。

高血压；血管内皮细胞；肺动脉高压；内皮因子；凝血酶

越来越多的研究发现，高血压与血管内皮细胞功能障碍密切相关。一方面，血管内皮细胞功能障碍在高血压发生、发展过程中起重要作用；另一方面,高血压本身又能加重血管内皮细胞功能障碍，从而形成恶性循环[1]。近年来有关两者相互作用及其因果关系的研究报道较多，本文就其进展综述如下。

1 高血压对血管内皮细胞病变的影响

2005年，美国高血压学会(ASH)[2]提出了高血压的新定义，即高血压是由很多原因引起，并且处于不断发展状态的心血管综合征，可以导致心血管功能和结构改变。该定义将高血压从单纯数字衡量式血压概念扩大到了与总的心血管危险因素相关的综合征。会议建议将全身血管床作为整体进行研究，包括危险因素、动脉粥样硬化、内皮功能损伤、亚临床表现以及心血管疾病。

1.1 血压水平与血管内皮细胞功能受损

高血压致血管内皮功能不全的机制比较复杂，主要可能是一氧化氮(NO)生物利用度降低[3]。在高血压病理状态下，由于血压升高刺激了血管内皮细胞，从而造成血管内皮细胞功能失调，引起内皮素(ET)合成增多，NO合成减少，导致内皮依赖性收缩作用增强，舒张作用减弱，加之氧化应激增加，血管平滑肌细胞增殖，血压进一步升高。

黄勤[4]观察了一组按1999年世界卫生组织/国际高血压协会(WHO/ISH)对高血压的诊断和血压分级标准进行分组的高血压患者，包括高血压1级、2级和3级患者以及对照组，分别检测各组血浆内皮素-1(ET-1)、血管性血友病因子(vWF)和血清一氧化氮(NO)、丙二醛(MDA)超氧化物歧化酶(SOD)水平。结果显示三级高血压患者ET-1、MDA、vWF水平明显高于对照组；NO、SOD水平明显低于对照组，且随着高血压分级的升高，ET-1、MDA、vWF水平明显升高，NO、SOD水平明显降低。此外，常文青等[5]还检查了高血压病患者甲襞微循环、血液流变学指标及血管内皮细胞舒张因子(NO、前列环素PGI2)和收缩因子(血栓素TXA2、ET)。发现大多数高血压病患者甲襞微循环、血流变指标异常，呈血管收缩、血流减慢和血液高粘滞，这些改变可能引起代谢产物蓄积，组织缺血、缺氧，继而引起血管内皮细胞受损，导致内皮细胞分泌功能异常，使血管舒张和收缩因子水平的动态平衡破坏，表现为舒张因子PGI2、NO水平明显降低，收缩因子ET、TXA2水平明显升高,即微血管收缩增强，血流阻力加大，促使血压进一步升高。另外，vWF显著增高标志着内皮细胞受损，其伸展的长丝状结构的许多血小板膜受体结合点可以与血小板连接，进而诱导血小板活化、黏附和聚集，并激活凝血机制，加重血液流变异常和微循环障碍，促进高血压病的发展。

1级高血压或高血压较早阶段，血流动力学的改变和心肌局部的缺血缺氧可刺激血管内皮生长因子(VEGF)表达增加，继而加重高血压。李艳等[6]选用遗传性盐敏感型高血压大鼠(DahlS)和遗传性盐抵抗型高血压大鼠(DahlR)，在给予食盐饲料之后，分别于不同时期取材，制作心肌组织切片，并应用免疫组织化学方法观察VEGF在心肌组织中的表达变化，计算单位面积心肌组织VEGF的阳性细胞数和血管内皮细胞的阳性表达。结果显示，VEGF在心肌细胞和心肌细胞间的血管上均有表达，并随高血压病程延长呈增多趋势。表明VEGF表达数量逐渐增多，可警示高血压病情的加重。

1.2 高血压致血管壁牵拉对内皮细胞的影响

高血压患者血管壁受到的机械性拉伸可以诱导内皮细胞释放血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，这一过程依赖于细胞内Ca2+的动员；而血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)可能通过减少机械性拉伸诱导的细胞内Ca2+增加，进而减少AngⅡ的释放。Thomas

等[7]将离体小鼠动脉和人血管进行拉伸后培养，发现其内皮细胞数量迅速增多，细胞内游离Ca2+浓度也有上升，而加入AngⅠ也可以抑制拉伸依赖性的内皮细胞内钙动员。表明壁应力(WS)或机械性拉伸的增加均能促进AngⅡ从内皮细胞Weibel-Palade小体释放。

1.3 高血压病血清对内皮细胞的影响

高血压病患者血清中含有内皮细胞损害因素，可导致内皮细胞发生氧化应激，产生大量氧自由基，损伤细胞的DNA，使血管内皮细胞的功能和作用受到影响。贾会欣等[8]分别用含15%高血压病患者血清、15%健康人血清、100%细胞培养液(DMEM)等培养基干预人脐静脉内皮细胞(HUVEC)48h后，用单细胞凝胶电泳技术(彗星实验)检测其DNA损伤程度，用化学比色法检测细胞上清中MDA含量及SOD活性。结果显示，与健康组和对照组相比，含高血压病患者血清培养基干预后的HUVEC DNA 明显损伤，且MDA升高，SOD活性降低。

高血压病患者血清还可以降低人脐静脉内皮细胞株CRL-1730的细胞活性，对细胞的代谢与增殖起抑制作用，胡小勤等[9]也用高血压病血瘀证患者、非血瘀证患者及健康人血清作用于CRL-1730，用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测CRL-1730活性。结果显示，各组血清作用6、24、48h后，血瘀症血清组的CRL- 1730细胞活性较非血瘀组有降低趋势。张竞之等[10]将培养的HUVEC分别用10%的健康人血清、高血压病血瘀证患者血清和高血压病非血瘀证患者血清干预24h后，采用实时荧光定量PCR检测Toll样受体4( TLR4)mRNA的表达。结果发现，高血压病血瘀证血清组TLR4 mRNA的表达较高血压病非血瘀证血清组和健康人血清组增高。提示高血压血瘀证的病理实质可能是TLR-核因子-κB(NF-κB)信号途径介导的炎症反应和免疫紊乱。

高血压病患者血清也对相关信号通路有影响，如TLR-NF-κB信号途径，其最突出的生物学功能之一就是在内皮细胞参与的炎症免疫反应中表达并发挥作用，成为相关疾病的机制之一。

1.4 肺动脉高压对内皮细胞的影响

有研究表明单独缺氧并不能刺激肺动脉内皮细胞增殖。Lunyin等[7]观察慢性缺氧不同时间和肺动脉高压(PAH)-血管重塑小鼠和大鼠肺动脉内皮细胞增殖和细胞周期进展情况。结果显示,在慢性缺氧1天和7天的大鼠或小鼠均未见明显肺动脉内皮细胞增殖和细胞周期进展的变化，而PAH-血管重塑小鼠和大鼠的肺动脉内皮细胞增殖有轻微下降。表明实验小鼠和大鼠缺氧诱导PAH和血管重塑，并非内皮细胞增殖所致。体外培养的动脉内皮细胞在缺氧条件下，也没有表现出明显细胞增殖和周期进展。因而认为单独缺氧并不能作为体内和体外肺动脉内皮细胞增殖的条件，其在缺氧性PAH和血管重塑过程中可能有尚未明确的新的作用。

PAH患者，其生长分化因子-15(GDF-15)表达上调，主要位于血管内皮细胞和丛状病变肺组织。Nils等[11]通过实时RT-PCR和免疫组化方法检测正常肺组织和PAH患者肺组织的GDF-15表达，结果显示，相比正常肺组织，PAH患者肺组织的GDF-15表达增加。作者还观察了GDF-15表达对人肺微血管内皮细胞(HPMEC)增殖和凋亡的影响，发现GDF-15明显上调时，HPMEC凋亡减少，而HPMEC细胞增殖程度取决于GDF-15蛋白的浓度。说明GDF-15在PAH患者血管内皮细胞的动态平衡中发挥重要作用。

近来，循环内皮细胞(CEC)被认为是血管损伤、重塑以及功能障碍的非侵入性标志物。不同病因的PAH，包括继发于先天性心脏疾病的PAH，其外周血CEC计数都会升高。Marilyne等[12]分别采取患有可逆性PAH和难治性PAH(包括特发性PAH及继发于先天性心脏疾病的PAH)儿童的外周血，用CD146单克隆抗体包被的磁珠对CEC进行定量分析，分别于药物治疗前、治疗后、随访三阶段进行CEC计数。可逆性PAH儿童，在给予内皮素受体拮抗剂(ERA)和/或5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5)口服治疗后，CEC计数显著少于治疗前。而难治性PAH儿童除给予上述药物联合口服治疗，皮下注射曲罗尼尔溶液，在治疗的第一个月期间CEC的计数显著下降，但在之后的6-36个月，CEC计数随时间的延长而上升，提示病情恶化。因而提示,CEC计数可反映内皮细胞功能障碍，是特发性PAH和先天性心脏疾病相关PAH的监测指标。

2 血管内皮细胞损伤对高血压形成的影响

2.1 内皮因子对高血压形成的影响

血管内皮细胞不仅是一种屏障结构，同时与心血管疾病(如高血压)及慢性阻塞性肺疾病的发生发展密切相关。不仅可以分泌扩血管物质如NO、PGI2等，而且还可以分泌缩血管物质如ET、AngⅡ、TXA2等，共同调节血管张力和血管平滑肌细胞增殖状态[2]；还是内皮-高血压-心血管事件链的始动因子和载体。当血管内皮损伤，ET大量释放入血后，血液长期处于高ET水平，对体内各脏器的组织血管平滑肌形成强烈持久的收缩作用，以及内皮生成和释放TXA2增加，也强烈促使血管收缩，可能破坏血管收缩平衡，引起外周血管阻力增加，诱导高血压形成；与此同时，血管内皮细胞合成NO障碍，使其降压作用得不到发挥，也有利于高血压的形成和发展[13]。此外，VEGF和碱性成纤维生长因子通过自分泌或旁分泌的形式作用于靶组织，促进相应组织的细胞生长、发育和成熟，刺激细胞生长加重内皮纤维化及血管肌层增厚，从而引起高血压或促进高血压进展[4]。

2.2 凝血酶对高血压形成的影响

有研究表明,NO-cGMP途径和蛋白酶激活受体-1 (PAR-1)介导的负调控与PAH相关，而肺血管内皮细胞中凝血酶的生成和cGMP消耗之间有联系。延长凝血酶暴露时间可以对原发性肺疾病的内皮细胞产生影响而引起高血压。体外实验发现凝血酶对血管内皮细胞的NO-cGMP通路有重要的双相调节作用。实验采用凝血酶急性刺激导致了eNOS的cGMP因子高表达，而将肺血管内皮细胞长期暴露于凝血酶时，表现为NO-cGMP通路中起关键性调节作用物质的差异性表达，即促进cGMP升高的物质水平降低，而水解cGMP的磷酸二酯酶升高。表明长时间的凝血酶刺激能减少cGMP，通过激活PAR-1使血压升高。Katrin等[14]用选择性凝血酶抑制剂美拉加群治疗野百合引发的PAH模型大鼠的右心室肥厚得到较好效果。

3 总结与展望

综上所述，高血压发病机制与血管内皮细胞功能之间存在复杂的关系，目前的研究充分肯定了改善内皮功能对于预防心血管事件的重要性。但许多问题尚待进一步研究解决，如高血压内皮功能障碍的机制尚未完全明确，高血压与内皮功能不全的因果关系也未完全阐明，内皮功能障碍的严重程度是否与病情一致，内皮功能紊乱是否与左心室肥厚一样,在心血管事件的发生发展中具有重要的病理生理意义,均有待深入研究。高血压与血管内皮细胞相互影响的深入研究，对高血压病的预防与治疗有重要临床意义。

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本文作者简介：

王枝良(1958-)，男，汉族，主治医师

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山西省潞城市店上镇中心卫生院，潞城 047500

本文2014-09-22收到，2014-10-30修回

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1005-1740(2015)01-0064-03