超氧化物歧化酶与胃癌的关系*

刘　鑫　丁士刚

北京大学第三医院消化科(100191)

超氧化物歧化酶与胃癌的关系*

刘鑫丁士刚#

北京大学第三医院消化科(100191)

胃癌为常见的消化道恶性肿瘤，其发病率在全球范围内以东亚居首[1]，并与幽门螺杆菌(Hp)感染密切相关。世界卫生组织已将Hp列为Ⅰ类致癌因子，多项研究证实Hp感染者的胃癌发病率较健康人群显著升高[2-3]。近年来，已有很多针对Hp毒力因子、宿主反应、氧化应激等的实验研究，提出了多种致癌机制。其中一种机制为Hp感染后，一方面局部胃组织募集大量中性粒细胞和巨噬细胞以产生大量活性氧，另一方面Hp本身也可诱导活性氧的合成，使宿主细胞损伤、原癌基因表达上调、细胞扩增，以致胃癌的发生[4]。因此，了解参与活性氧代谢的超氧化物歧化酶(SOD)的表达，可能为进一步认识胃癌起促进作用。

一、SOD分类

按照金属辅因子不同，SOD在结构上分为四种类型：Cu/ZnSOD通常位于真核细胞的胞质和部分植物的叶绿体；MnSOD普遍存在于原核细胞和线粒体；FeSOD存在于原核细胞；含镍的SOD近来在一些细菌中被发现[4]。一般而言，机体可含多种不同结构的SOD，然而Hp内仅有FeSOD。

二、SOD的功能

活性氧不仅可在细菌代谢过程中产生，也可产自宿主对病原的免疫反应。随着活性氧浓度、位置、胞内条件的不同，一方面可作为信号分子影响细胞增殖、凋亡、老化等重要进程，另一方面可产生毒性，对细胞膜多不饱和脂肪酸、蛋白质等生物大分子造成损伤[5]。活性氧的调控受抗氧化物酶以及小分子抗氧化物的影响，而SOD在清除活性氧中起重要作用。SOD借助活性位点上的金属离子，催化超氧化物分解为氧和H2O2，后者可进一步被过氧化氢酶或过氧化物酶清除。MnSOD是惟一被证实有保护需氧有机体作用的SOD亚型[6]。随着针对不同组织中SOD表达研究的开展，胃癌患者SOD的表达在不同研究结果间存在较大分歧，其在胃癌发生中的作用也存在不一致的观点[7]。

新近的研究更倾向于认为MnSOD表达与胃癌的发生呈正相关，一方面可能保护肿瘤细胞免受机体免疫系统攻击，另一方面MnSOD催化产生的H2O2可作为第二信使激活核因子(NF)-κB、c-fos、c-jun途径，增加促进生长的基因表达[8]。SOD的单核苷酸多态性(SNPs)[9]因涉及活性氧的代谢，对胃癌病程进展亦有影响。此外，SOD表达和活性的差异对胃癌患者的预后评估[10]、化疗方案[11]的选择有参考价值。

三、SOD在不同组织中的表达

SOD在正常情况下广泛分布于各组织中。临床研究多采用正常、胃炎和胃癌组织进行对照研究，又根据Hp感染阳性与否、胃癌的病理类型等进一步分类，以明确SOD的具体表达情况。

Wang等[12]发现在非黏液性、分化较好的胃癌组织中，自外周至中心区域SOD活性逐步降低，而胃溃疡的SOD活性仅在病变中心区域下调，胃癌组织中抗氧化能力下降的区域更为广泛，表明极度低下的抗氧化能力可导致活性氧自由基作用于胃组织而诱发肿瘤形成。SOD活性在Hp阳性的慢性胃窦胃炎者中明显高于Hp阴性者，并与慢性胃窦胃炎的严重程度呈正相关[13]。

SOD尤其是MnSOD在胃癌等恶性肿瘤中的表达仍存有争议。胃癌常与慢性炎症相关，而Hp感染已被证实与胃癌组织产生的大量抗氧化酶密切相关。早期研究发现肿瘤内低表达SOD，故认为MnSOD可作为一种特殊的肿瘤抑制蛋白[6]。然而，近来Monari等[10]发现MnSOD的增加可能与胃组织的肠型腺癌发病呈正相关，使MnSOD对机体的保护作用受到质疑。

四、SOD对胃癌发生的作用

在胃癌的发生过程中，活性氧发挥重要的促进作用，可致DNA损伤，增加癌变风险。机体产生活性氧的同时，也调节内、外源性抗氧化物与之对抗，使两者保持平衡。对于SOD在胃癌中发挥的作用，可从机体和Hp两方面考虑。

1. SOD与胃癌的关系：SOD在机体内参与活性氧的代谢，催化其成为H2O2，可抵抗氧化所致的细胞损害，具有保护细胞的作用。但对已恶变的胃组织，单纯测量SOD水平无法反映其伴随的是炎症诱导结果还是肿瘤自身特征。因样本、方法不同等因素的影响，不同时期的研究结果间存在显著差异，从早先SOD抑制肿瘤的作用到近来肿瘤组织内多有SOD高表达[8]。有研究[14]对健康者、Hp阳性胃炎患者和Hp阳性胃癌患者血清SOD和脂质过氧化物、血浆维生素C水平进行分析，结果显示Hp阳性胃癌患者血清SOD和脂质过氧化物水平均显著上升，且后者上升更明显，而血浆维生素C水平显著下降，分析SOD浓度增加可能是活性氧增加后的代偿反应。

由此可见，在Hp持续感染等因素的影响下，SOD可被诱导表达，在胃癌组织中升高更为显著。总体上，虽能肯定SOD抗氧化的保护作用，但在保护正常组织免受氧化应激损伤的同时，也可保护肿瘤细胞免受机体免疫系统的清除；SOD虽可将活性氧转化成H2O2，后者再进一步酶解成H2O，但H2O2亦可能通过髓过氧化物酶途径产生次氯酸，对细胞造成损伤[15]。

2. HpSOD与胃癌的关系：本研究组从胃癌高发区(青海西宁)和胃癌低发区(北京)胃癌患者和慢性胃炎患者的胃黏膜组织中分离Hp菌株，发现在差异蛋白质点中SOD在两地区胃癌菌株中均呈高表达，且胃癌高发区相关胃癌菌株中高表达的差异蛋白质多于低发区，提示高发区胃癌相关菌株的致胃癌作用可能强于低发区[16]。

至于HpSOD的具体作用，一方面有助于增强菌体的致病性，有动物实验表明若感染了缺乏SOD的Hp，由于其对氧的敏感性增加，故难以在胃组织内定植[17]。另一方面，SOD作为菌体内的抗氧化酶对恶变细胞的存活以及后续早期胃癌形成起至关重要的作用。研究证实，Hp可保护恶变细胞免受中性粒细胞产生的活性氧介导的细胞间诱导凋亡。具体而言，Hp相关的过氧化氢酶和SOD协同抑制次氯酸途径和NO/过氧亚硝基信号途径。其中，SOD可干扰超氧阴离子与次氯酸、NO的相互作用。但在缺乏过氧化氢酶或存在过氧化氢酶抑制因子的菌株内，仅依靠HpSOD亦可保护恶变细胞免于凋亡，阻止羟基自由基的形成，有助于恶变细胞产生自身的抗氧化酶[18]。

五、SOD与胃癌转移的关系

活性氧在肿瘤侵袭中可能起促进作用，且部分来源于胞内线粒体，而线粒体内MnSOD可清除活性氧。对于MnSOD与肿瘤转移之间的关系，不同报道间存在明显分歧。一般认为，当基因转染后MnSOD过表达，才可抑制肿瘤细胞转移[19]，但近来发现MnSOD mRNA和蛋白表达在胃癌中有所上升，可能是SOD检测方法、SOD类型以及胃癌分期的不同，使不同研究结果差异巨大。

六、SOD的基因多态性与胃癌的发生

个体对肿瘤的易感性取决于环境、遗传等多种因素的作用。在遗传因素中，作为遗传标记的SNPs可使翻译过程受到影响，改变蛋白质结构，进而影响疾病的易感性，如线粒体内MnSOD靶序列的SNPs可使其第16位密码子由缬氨酸转变为丙氨酸(Val16Ala)，使MnSOD的二级结构发生改变，影响其在线粒体中的转运，增加胃癌的风险，尤其对Hp感染严重者[20]。有淋巴结转移的胃癌患者常伴有高水平SOD2 rs4880 CT+CC基因型，提示SOD2 SNP4880(rs4880)可能促进肿瘤的进展和侵袭[9]。在我国汉族罹患胃癌的危险因素中，除饮酒、阳性家族史、Hp感染外，SOD基因多态性同样不可忽视。其中，SOD1 G7958A多态性可视为潜在的胃癌标记物，患胃癌的风险较正常基因型增加3倍。SOD2 Val16Ala基因多态性则与胃癌易感性和癌前病变相关，可下调SOD2清除活性氧的能力，恶变的风险是Val/Val基因携带者的2倍[21]。

七、SOD在胃癌治疗中的作用

为更好地制定化疗方案、评估疗效，有研究[11]指出测定胃癌MnSOD有一定的指导意义。因SOD可清除活性氧而影响胃癌化疗时部分细胞毒药物的疗效，若能结合SOD表达状况评估胃癌组织对抗癌药物的化学敏感性，则对后续选择适当的化疗方案有极大的帮助。有研究[11]发现，高表达MnSOD的胃癌细胞通过减少线粒体内活性氧而对强力霉素、丝裂霉素表现出显著的耐药性，因为这类药物的作用机制是通过产生活性氧而杀灭肿瘤细胞。

MnSOD与Cu/ZnSOD活性比值、两种SOD表达的综合比较、总体SOD可能成为胃癌预后评估和特殊临床干预的生物指标[10]。与正常胃组织相比，胃腺癌内MnSOD活性有所增加，同时Cu/ZnSOD活性显著下降，而MnSOD和Cu/ZnSOD在胃腺癌内的表达明显增加[22]。

八、结语

SOD作为重要的抗氧化酶，已被各国学者加以重视与研究，力求明确其表达与胃癌之间的关系。在活性氧的来源方面，Hp感染后引起的慢性炎症可促使其大量产生，进而造成DNA损伤。随着相关研究的开展，检测SOD表达有望成为对胃癌预后评估、临床干预的重要参考指标，有助于提高胃癌的诊疗水平。

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(2014-10-29收稿；2014-12-22修回)

摘要超氧化物歧化酶(SOD)是重要的抗氧化酶，参与活性氧的代谢以调节机体氧化与抗氧化之间的平衡。幽门螺杆菌(Hp)感染为胃癌的高危因素之一，可通过慢性炎症促使大量活性氧形成，进而造成DNA损伤，增加罹患胃癌的风险。SOD表达与胃癌的发病风险、转移以及预后有关，针对SOD的研究可为胃癌的防治提供帮助。

关键词胃肿瘤；超氧化物歧化酶；幽门螺杆菌

Relationship between Superoxide Dismutase and Gastric CancerLIUXin,DINGShigang.DepartmentofGastroenterology,PekingUniversityThirdHospital,Beijing(100191)

Correspondence to: DING Shigang, Email: dingshigang222@163.com

AbstractSuperoxide dismutase (SOD) is an important antioxidant enzyme, and plays an important role in active oxygen metabolism to regulate the balance between oxidation and anti-oxidation. Helicobacter pylori (Hp) infection, one of the risk factors of gastric cancer, can induce large number of reactive oxygen species by chronic inflammation, which causes DNA damage and high risk of gastric cancer. Expression of SOD is correlated with risk, metastasis and prognosis of gastric cancer. Studies on SOD can provide great help for the prevention and treatment of gastric cancer.

Key wordsStomach Neoplasms;Superoxide Dismutase;Helicobacter pylori

通信作者#本文，Email: dingshigang222@163.com

DOI:*基金项目：国家自然科学基金(30770980、81270475)