度洛西汀临床不良反应分析

孙 燕,仵钊锋

(1.商丘市第二人民医院精神科,河南商丘476000;2.开封市卫生学校,河南开封475000)

度洛西汀临床不良反应分析

孙 燕1,仵钊锋2

(1.商丘市第二人民医院精神科,河南商丘476000;2.开封市卫生学校,河南开封475000)

摘 要:目的通过对文献报道度罗西汀引起的不良反应进行统计分析,了解度罗西汀的临床用药安全。方法

通过对《中国知识资源总库》中文献报道度罗西汀引起的226例不良反应进行统计分析,以便帮助临床医生更好的把握患者的状况,调整治疗方案,以利于医生对药物应用的把握。结果分析表明度洛西汀不良反应偶有发生,大多数都比较轻微,患者都能够承受其副作用。结论临床应继续加强度洛西汀的不良反应检测与上报工作,以便确保患者用药安全。

关键词:度洛西汀;不良反应;文献分析

度洛西汀(Duloxetine),又名为欣百达,是一种新型的选择性5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)再摄取双重抑制剂(SSNRI)。度洛西汀的化学名是(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺盐酸盐[1]。度洛西汀是美国礼来公司推出的第二个抑郁症治疗药物,该药于2004年8月3日获得美国食品药品监督管理局批准并在美国上市,且在短短2年之内得到大众的认可[2]。2007年在中国正式上市,其临床应用十分广泛。度罗西汀可用于治疗抑郁症、压力性尿失禁、纤维肌痛、糖尿病周围神经病变(DPN)所引起的疼痛,其有效剂量一般为60～120 mg 1次/d,具体剂量需要根据病情及患者状况所决定[3]。近年来不良反应报告逐渐增多,我们对此进行了整理分析,以便为临床用药安全提供参考。

1　资料来源

对从《中国知识资源总库(CNKI)》2004年至今的资源中检索出的度洛西汀ADR资料进行分类、归纳、总结,共6篇文献,共计226例病例。

1.1文献类型

文献均符合以下标准:①至少设置2组,且有1组为度罗西汀组;②诊断均符合相关依据;③每组观察例数大于35例;④统计学方法完整、科学、有效。

1.2患者类型

均符合中国精神障碍分类与诊断标准第三版(CCMD―3)抑郁症的诊断标准,无明显的精神病性症状和自杀行为,符合基线汉密尔顿抑郁量表(总分大于等于17分);排除对度罗西汀过敏者、妊娠期和哺乳期女性,有明显的合并的躯体疾病者、神经系统疾病者以及其他精神障碍者均排除,筛出226例病例,其中男性88例,女性138例,年龄均在17～65岁。

2　资料分析

根据《WHO药品不良反应术语集》对226例进行ADR统计[4],报告中涉及的系统/器官及临床表现见表1。

由以上分析可知,度罗西汀的不良反应主要发生于初用药10 d内。其不良反应主要发生于神经和消化系统,发生率分别高达32.74%和28.76%,主要表现为兴奋、头晕、头疼、失眠、嗜睡、便秘、恶心呕吐、食欲降低等。通过分析可知,其中恶心呕吐发生的概率为11.94%,而GREIST等[5]发现,恶心常常发生于服药后24 h内,1周后可以缓解,程度多为轻度到中度,发生率和帕罗西汀、氟西汀相当。薛瑞等[6]在其对度罗西汀的毒性研究中发现,对迟发性死亡动物经解剖发现其胃和肠管胀大,提示度罗西汀可能会对消化系统存在潜在毒性。这是由于度罗西汀是5-羟色胺再摄取抑制剂,通过阻断α2肾上腺素受体,从而增加去甲肾上腺素能神经元放电,促进5―羟色胺的释放,从而兴奋5-HT1受体,也就间接阻断了5-HT2和5-HT3受体,增加突触前间隙5-HT浓度,对胃肠道产生刺激。

度罗西汀引起视力模糊,是因其属于SSNRI类药物,虽然与多巴胺受体没有明显的亲和力,但因其可显著提高脑内神经突触间隙中5-HT和NE浓度,而5-HT能够抑制多巴胺神经元,导致多巴胺兴奋性降低,引起锥体外系症状。临床医生应该给予重视。

度洛西汀也可引起肝功能异常。度罗西汀对肝脏的影响,薛瑞等[6]发现,度罗西汀的浓度与HepG2细胞的存活率成相关依赖性,其可降低Hep G2细胞的存活率,IC50为68.8μmol/L,表明度罗西汀对肝脏具有潜在毒性。这或与度洛西汀体内代谢有关。度洛西汀经肝脏代谢,其主要通过细胞色素P450酶系的CYP2D6和CYP1A2代谢[7],中度抑制CYP2D6,从而导致肝损害。因此以后在给患者用药时,尤其是联合用药时,要避免与CYP1A2抑制剂、CYP2D6抑制剂联用,也应注意其对肝的损害,可采用定时检测血常规、肝功能和尿常规等从而尽量预防或减少其肝损害。

度罗西汀为去甲肾上腺素再摄取抑制剂,提高中枢去甲肾上腺素浓度,增加突触间隙NE浓度,致β肾上腺素受体脱敏,引发心动过速,心电图异常等心血管系统损害。也有研究指出,度洛西汀可以引起收缩压及舒张压升高,比例可达到6.9%和4.4%,明显比安慰剂组要高。而另一报道[8]却指出,在MDD临床实验中,度洛西汀可使收缩压升高约2 mm Hg,舒张压升高约0.5 mm Hg,并有使收缩压增至140 mm Hg以上的危险性。因此临床使用该药时,一定要注意患有不稳定性冠心病或近期有心肌梗死的患者慎用。度洛西汀引起血糖升高也是因为NE浓度增大,引起糖原分解增多,从而引起血糖升高。

度罗西汀另一明显的不良反应为口干,发生率高达9.29%,并且国内外众多文献均提到这一不良反应,但是机理尚不明确,有待继续研究。不过度洛西汀引起口干的程度大多比较轻微,无需治疗即可自愈,且绝大多数患者能够承受。

度罗西汀也可能引起白细胞异常等较为严重的不良反应。除以上不良反应外,度罗西汀还可能诱发多汗等,提示医生在临床应用中应当特别注意监测疗效和不良反应的发生,并及时做好应对措施。

3　结论

我们统计的案例统计学结果显示,度洛西汀的不良反应较少,且大部分不良反应较轻,与国内外文献报道基本一致。但在今后用药过程中,临床医生要密切监测患者的状况,不可忽视严重不良反应或未知的、尚未报道的不良反应发生的可能性,当发生时要及时做好治疗补救措施,并及时调整给药方案,比如出现白细胞异常时应先给予停药并作血常规检查。良好的有效的ADR可以帮助临床医生更好的把握患者的状况,更有利于调整治疗方案,也更有利于把握药物的应用。

参考文献:

[1]徐静,于相芬.度罗西汀的临床应用进展[J].西南军医, 2011,13(4):695―698.

[2]李莉霞.度罗西汀基础与临床研究进展[J].医药导报, 2009,28(2):198―199.

[3]毛庆祥,杨天德.度洛西汀治疗疼痛的研究进展[J].中国新药与临床杂志,2008,27(4):292―295.

[4]项丹珠,曹高忠,叶晓兰.134例抗肿瘤药物的不良反应回顾性分析[J].中国临床药学杂志,2011,20(2):116―118.

[5]Greist J,Mc Namara R K,Mallinckrodt C H,et al.Incidence and duration of antidepressant-induced nausea:duloxetine compared with paroxetine and fluoxetine[J].Clin Ther,2004,26(9):1 446―1 455.

[6]薛瑞,徐晓丹,李诺敏,等.度罗西汀抗抑郁活性评价及毒性研究[J].中国药理学通报,2010,26(11):1 471―1 475.

[7]邵仲英,徐巧玲,史爱欣.新型5―羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂—度罗西汀[J].中国全科医学,2006,9 (10):823―825.

[8]张璐璐,郑洪波.盐酸度洛汀介绍[J].临床精神医学杂志, 2007,17(4):284―285.

[责任编辑李武营]

The literature analysis of Duloxetine's adverse effect in emergency department

SUN Yan1，WU Zhaofeng2
（1.Second People's Hospital of Shangqiu，Psychiatry，Henan，Shangqiu 476000，China；2.Kaifeng Health School，Henan，Kaifen 475000，China）

Abstract：ObjectiveThrough the statistic analysis of adverse effect caused by Duloxetine reported in literature，In order to understand the clinical medication safety of Duloxetine.MethodsThrough the statistic analysis of 226 samples collected from CNKI about Duloxetine adverse drug effect，In order to help clinicians can be better grasp of the patient's condition，and adjust the treatment plan about the patients，also it can conducive to the use of drugs.ResultsShowed that Duloxetine's adverse reactions occur occasionally，and most of them are slight and allow patients continue taking the drug.ConclusionWe should continue strength the work on adverse drug reaction monitoring and report of Duloxetine，in order to ensure patients with drugs safety.

Key words：Duloxetine；adverse effect；literature analysis

作者简介:孙燕(1977―),女,河南商丘人,主治医师,从事精神科疾病的诊治工作。

收稿日期:2015-02-12

中图分类号:R971.43

文献标识码:A

文章编号:1672―7606(2015)02―0142―03