砷诱导细胞自噬的分子机制研究进展

李小娜,时小燕

(河南大学药学院,河南开封475000)

砷诱导细胞自噬的分子机制研究进展

李小娜,时小燕*

(河南大学药学院,河南开封475000)

摘 要:砷是一种类金属元素,对人体具有双重作用。人群长期慢性砷暴露可导致一系列疾病。此外,砷化合物不仅对急性早幼粒细胞白血病具有明显疗效,其抗癌效应也在许多实体肿瘤治疗中体现。近期研究表明,砷暴露和砷治疗肿瘤过程中均有自噬发生。因此,回顾砷诱导细胞自噬分子机制的研究进展,为砷暴露致癌及其疾病治疗的研究提供线索。

关键词:砷;自噬;肿瘤

1　砷的特性及作用

砷是一种类金属元素,广泛存在于水、空气和土壤中。人体主要通过呼吸、饮食及皮肤接触等途径摄入砷。作为一种微量元素,砷常存于人体内。按其化学价态又可分作三价砷和五价砷。其中三价砷毒性较大,易于体内蓄积,五价砷毒性相对较低,不易于体内蓄积。无机砷在自然界及机体内发生系列化学反应,形成不同形态的有机砷。有机砷无毒或毒性小,无机砷毒性则相对较强。研究表明,砷化合物对人体具有毒性,可引发全身多组织毒性,如皮肤毒性、心血管毒性、神经毒性、肝脏毒性、肾脏毒性等。此外,还可导致生殖毒性、免疫毒性及遗传毒性等。利用砷具有毒性这一特质,先人曾用砒霜治疗牛皮癣、梅毒、类风湿性关节炎、食道癌和淋巴瘤等。20世纪70年代,张亭栋等[1]报道了三氧化二砷用于治疗白血病,自此,国内外研究者围绕三氧化二砷抗肿瘤效应及安全性开展了研究。研究表明,三氧化二砷对急性早幼粒细胞白血病等恶性血液病及肝癌、卵巢癌、小细胞肺癌和脑胶质瘤等实体肿瘤均具较强的抗肿瘤活性。

砷化合物诱导细胞增殖,或诱导细胞自噬和凋亡,取决于砷化合物的不同价态、暴露剂量及细胞系。研究发现,低剂量砷暴露可诱导细胞增殖,高剂量砷暴露可抑制细胞生长,诱导细胞自噬或凋亡,甚至在同一剂量下自噬和凋亡同时发生。不同细胞对砷化合物的敏感度也不同,如0.75μM的砷化合物导致小淋巴细胞死亡,但同剂量的砷暴露却促进支气管上皮HBE细胞增殖[2-5]。Zhang等[6]的研究表明,砷化合物暴露后的BEAS-2B细胞将发生自噬或凋亡,此过程中自噬可抵抗砷诱导的细胞恶性转化,对细胞起保护作用;另一方面,砷化合物具有抗癌作用,人们已在不同类型的肿瘤治疗中对其进行应用。作为多靶点、多通路的治疗药物,砷制剂可能通过促进细胞凋亡,诱导细胞分化,抑制血管再生,降低耐药性等几方面来实现其抗肿瘤效应。

＊通讯作者:时小燕(1975―),女,河南灵宝人,博士,副教授,从事肿瘤分子机制的研究工作。

Pucer等[7]应用自噬抑制剂减弱了三氧化二砷对胶质瘤细胞的毒性,这是由于三氧化二砷可显著降低溶酶体蛋白CatB的表达。Smith和Raffoul[8-9]证实,三氧化二砷可通过调节卵巢癌细胞Sno N/Skil的表达,引起Beclin-1非依赖的细胞自噬。Chiu等[4]发现,生存素survivin对神经胶质瘤的自噬与凋亡均有抑制作用,三氧化二砷可抑制PI3K/Akt的产生,激活MAPK信号通路,下调生存素survivin发挥药效。最新研究[10]表明,三氧化二砷能够上调肿瘤细胞中Beclin-1与LC3基因表达,激活自噬,降低抗凋亡蛋白Bcl-2的表达,从而发挥抗肿瘤作用。

2　自噬的机制

自噬是正常细胞和病理状态细胞内的一个代谢过程,在此过程中将胞内不需要或者丧失功能的蛋白及细胞器包裹起来,传递给溶酶体最终得到降解以被重利用。自噬维持了细胞内的合成和分解平衡,使细胞内物质得以循环利用。自噬是不同于凋亡的另一种细胞死亡,又称为二型程序性细胞死亡。自噬主要分为巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬[11]。目前,研究最多的是巨自噬。自噬是一个动态的过程,根据自噬发生的过程,可分为自噬体的形成、延长、成熟和降解四个阶段。

目前认为,细胞在应激条件下(如饥饿、缺氧、老化以及外界毒素刺激)均发生自噬[12]。在哺乳动物细胞中,mTOR信号通路负调控多种因素诱导的自噬。除mTOR通路外,Ras-cAMP-PKA也是自噬的负调控通路[13]。ERK通路是激活自噬发生的通路[14],IKK复合物也可激活自噬,并且IKK激活自噬与其抑制mTOR通路无关[15]。细胞内有很多信号通路参与自噬发生,是一个复杂的网络。在这个网络中,不同的刺激因素激活或抑制不同的信号通路,最终导致自噬发生。

3　砷介导细胞自噬的分子机制

3.1抑制自噬的通路

3.1.1m TOR通路及相关的调节分子 m TOR (mammalian target of rapamycin)是哺乳动物雷帕霉素的作用靶点。m TOR在细胞的生长、增殖和存活过程中都起着重要作用。在肿瘤细胞中,m TOR通常上调表达,抑制细胞自噬。m TOR是细胞自噬中最主要的抑制性通路[16]。

有研究[17]表明,m TOR通路是目前研究比较成熟的自噬通路。PI3K/AKT通路可负调控自噬的发生,随着自噬的增加,m TOR、AKT和p70s6k的活化态蛋白的表达量逐渐减少,同时,Survivin的蛋白量也减少。m TOR的抑制剂可以激活自噬。

3.1.2Beclin-1/FLIP/IL-6 有研究[18]报道,砷暴露后,细胞内LC3-Ⅱ、Beclin-1和p62等蛋白的表达量均有不同程度增加。如在被砷化合物处理的HBE细胞中,过表达炎性因子IL-6可促使Beclin1-Mcl-1互作用进而抑制自噬,但并非所有细胞自噬发生都依赖于Beclin-1。卵巢癌细胞中自噬是独立于Beclin-1发生的,降低Beclin-1的表达量,同时,也降低自噬标志物LC3-Ⅱ的表达量[8]。此外,FLIP作为一种死亡受体信号的关键抑制蛋白,在NIH3T3细胞中,过表达FLIP可抑制自噬小体延长进而抑制自噬[19]。在白血病细胞K562和胃癌细胞MGC803中,降低FLIP的表达可使两种细胞均出现自发性的凋亡和自噬,还可显著增加砷诱导的两种细胞的自噬。进一步研究[20]发现,在砷诱导K562和MGC803自噬过程中,Cbl-b与FLIP的结合增强FLIP的泛素化,进而使后者的表达降低。从某种意义上讲,FLIP与自噬发生构成互反馈调节环。

3.1.3Nrf2-Keap1和p62 Nrf2-Keap1通路是细胞抵抗外界过氧化应激,维系细胞正常稳态的重要信号。其中,Nrf2作为重要转录因子,可通过调控具有抗氧化反应元件(ARE)的基因表达,调节抗氧化应激反应。生理状态下,它与Keap1结合,通过泛素蛋白酶体通路可促进Nrf2降解,使其活性处于相对抑制状态。Keap1为一种相对分子质量为69k D的蛋白质,是Nrf2的关键调节因子,类似“分子开关”。当细胞遇到氧化应激压力或某些毒物作用时,分子开关Keap1表现为“开”,使Nrf2释放进入核从而与下游靶基因启动子的ARE结合,促进靶基因转录。当细胞恢复生理平衡后,Keap1再次“关闭”,其穿至核内,将Nrf2从其靶基因上的ARE中解离,回到胞质后重降解Nrf2,如此往复循环,实现Nrf2-Keap1的信号传导。Alexandria等[21]研究发现,砷化合物可通过Keap1半胱氨酸非依赖性途径活化Nrf2通路,进而上调Nrf2下游靶基因的表达。实验中还发现,过表达p62或由于自噬失调所致的p62增加,可通过p62Keap1互作用将Keap1隔离在自噬小体内,进而稳定Nrf2蛋白,增加其下游靶基因的表达。这也解释了自噬后期,砷化合物如何通过抑制自噬诱导正常细胞癌变。

3.2激活自噬的通路

3.2.1MAPK通路及相关的调节分子 Chiu等[22]研究发现,MAPK通路正调控自噬的发生。随着自噬发生,MAPK通路中的ERK/JNK/P38的活化态蛋白表达量增加。活化ERK1/2蛋白可使Gα结合蛋白磷酸化,磷酸化的Gα结合蛋白可通过α结合位点与三聚体Gi3蛋白结合进而促进GTP的水解反应。GTP的水解反应可以调控自噬溶酶体的分解代谢。此外,Goussetis等[23]的研究也表明,三氧化二砷诱导急性早幼粒白血病细胞发生的自噬是由MEK/ERK信号通路所介导。在此过程中,需要MEK/ERK通路活化,并无AKT/m TOR或JNK通路参与,可见ERK在自噬的发生过程中起着关键的作用。

3.2.2Sno N/Ski L通路及相关的调节分子 正向调控自噬的蛋白还有Sno N。Smith等[8]研究表明,三氧化二砷处理可降低卵巢癌细胞中EVI1、TAK1、SMAD2/3和TGFβRII蛋白表达,并增加Sno N/ SkiL表达。Sno N随着自噬的增加,其表达量也随之增加;降低SnoN的表达后,与对照组细胞相比,用砷处理的卵巢癌细胞中自噬标志蛋白LC3-Ⅱ的表达减少。用siRNA干扰ATG5,ATG7和h Vps34表达可显著降低三氧化二砷诱导的卵巢癌自噬。进一步研究发现,三氧化二砷诱导卵巢癌的自噬是依赖于h Vps34而非依赖Beclin-1,在此过程中,Sno N促进三氧化二砷介导的自噬性细胞生存。由Sno N介导的三氧化二砷诱导细胞自噬性保护的特点具有治疗潜能。Sno N是通过那些通路来调控自噬的,是否通过调控m TOR等蛋白来调控自噬的,目前仍不清楚。3.2.3 S100A8/BNIP3和ROS S100A8是S100钙结合蛋白家族中的一员,它在髓细胞样白血病细胞中对自噬的形成起到关键的调控作用。S100A8可以直接与自噬蛋白Beclin-1结合以避免其与Bcl-2的结合而促使自噬发生。另外,促凋亡线粒体蛋白BNIP3在自噬的发生中也起关键作用。Kanzawa等[24]报道,砷化合物可诱导恶性胶质瘤细胞自噬性死亡而非凋亡,其中线粒体细胞死亡蛋白BNIP3的上调可能参与此过程。在用砷处理的肿瘤细胞中, BNIP3随着自噬的发生表达量也增加。外源转入BNIP3蛋白就可引起肿瘤细胞发生自噬;抑制BNIP3蛋白的活性,砷诱导的肿瘤细胞的自噬也受

到抑制。此外,有研究报道,砷诱导自噬发生的同时常伴随内质网应激、未折叠蛋白反应和ROS的产生,随后,这些反应所产生的蛋白聚集物又将通过自噬进行胞内降解和再利用,也可以说是砷诱导的蛋白质毒性引发自噬[6,17]。随着自噬的进行又可抑制ROS的产生。同时,ROS可通过上调Beclin-1表达、氧化Atg4和线粒体功能障碍等来调控自噬。

3.3自噬引起相关基因表达的改变

3.3.1自噬直接相关基因的改变 砷诱导的自噬发生过程中,作为自噬标志的蛋白LC3/P62/Beclin-1表达量增加[12],同时,激活自噬通路的ERK/Sno N/ S100A8/BNIP3的蛋白表达量也增加,抑制自噬发生的m TOR信号通路中的相关蛋白如AKT/m TOR/ P70S6活化态蛋白表达量降低[19],FILP表达量也降低[24]。

3.3.2其他基因表达的改变 砷暴露后,细胞将发生自噬。此时参与细胞生理功能的相关分子也发生相应改变。Bolt[5]研究发现,砷诱导LCL细胞发生自噬时,与溶酶体蛋白和组织蛋白酶D活性相关的蛋白酶基因的表达量均增加。砷处理小鼠白血病细胞可诱导细胞自噬,这可能与砷化合物引起PML/ RARA融合蛋白降解,进而抑制癌基因表达有关。另有研究[25]表明,砷化合物可诱导P62与肿瘤蛋白BCR-ABL的结合,通过P62的运输作用使其易与泛素蛋白结合最终降解。在人膀胱上皮细胞SV-40中,随着自噬的发生,死亡相关蛋白DAPK启动区高度甲基化[26]。在一些肿瘤细胞中DAPK的启动区也是高甲基化的[27]。

4　砷介导的细胞自噬与凋亡关系

Clarke等[28]将细胞死亡分为:凋亡性程序性细胞死亡、自噬性程序性细胞死亡、非溶酶体降解和细胞质型降解四种。自噬作为细胞死亡的一种新形式,越来越引起人们的重视。

同样的环境中细胞既可以发生自噬也可以转换发生凋亡[29],在多种环境因素的影响下细胞甚至可以同时发生多种程序性死亡[30]。在细胞受到外界损害或压力下,自噬发生以保护细胞的生存能力,当细胞持续受损时,凋亡发生。有文献[31]表明,处于线粒体膜表面的Atg3-Atg12复合物可能调控线粒体介导的凋亡,但并不调控死亡受体介导的凋亡。细胞受损,线粒体通透性增加,处于线粒体表面的凋亡前蛋白与外出的损伤蛋白结合激活下游的凋亡蛋白,从而引发凋亡。

随着对自噬机制研究的深入,人们发现自噬与凋亡的机制间存在许多重叠的部分。它们共同参与细胞稳态的维持及疾病发生。目前,对自噬与凋亡关系的研究主要有以下几方面:①自噬和凋亡两者互相促进。Gorski等[32]发现,甾类物质诱导果蝇细胞凋亡时,自噬基因和凋亡基因表达同时上调。②自噬为凋亡所必需。抑制自噬将延缓凋亡发生[33]。Wang等[34-35]研究发现,细胞凋亡能被自噬抑制剂如3-MA抑制,但不能被凋亡抑制剂所抑制。③自噬与凋亡相互拮抗。3-MA为自噬抑制剂,硫化舒磷酸可促使细胞发生凋亡。Bauvy等[35]研究发现,3-MA和硫化舒磷酸共处理人宫颈癌HT-29细胞,可增强其对硫化舒磷酸的凋亡敏感性。当自噬受抑制,部分去极化线粒体不能及时被自噬降解,从而使这些去极化线粒体释放凋亡因子,最终导致细胞凋亡敏感性增强。某些情况下自噬可以保护细胞避免凋亡的发生。如毒性化合物等刺激下,细胞启动自噬以清除受损的线粒体,并提高细胞耐受力,避免细胞发生凋亡。④细胞凋亡和自噬可能作为相互的后备机制从而执行细胞死亡信号。

砷暴露使细胞自身产生自噬的保护机制,在一定范围内自噬使损伤的蛋白及细胞器得以更新以维持细胞生命活动,超过某种程度损伤的细胞则发生凋亡,可以说自噬是凋亡发生的前一阶段。在用砷处理的肿瘤细胞中,随着自噬的发生,溶酶体组织蛋白L和B也在不断增加,线粒体的通透性不断增加,凋亡也随之发生。用自噬抑制剂处理后,细胞中溶酶体蛋白B的表达量减少,与其结合的蛋白也降低,但溶酶体蛋白L的含量却没有改变。抑制溶酶体蛋白L的表达,增加了砷诱导肿瘤细胞凋亡的发生。在自噬转向凋亡发生的过程中与溶酶体蛋白B/L的抑制有关[7]。随着砷诱导的自噬的发生,细胞中凋亡抑制基因Bcl-2的表达量降低。在砷诱导的自噬与凋亡之间有一种复杂的关系,其机制仍未十分清楚。

5　结语

砷化合物诱导的细胞凋亡使其作为抗癌试剂,现已有效用于治疗某些肿瘤疾病。在此过程中,发生自噬可阻碍肿瘤治疗,所以,自噬是把双刃剑,清楚了解自噬的发生机制,掌控自噬对正常细胞的保护和自噬与凋亡相互作用的机制,把握好砷的用量和暴露时间使其向有利人类健康的方向应用,对人类疾病的预防和治疗都将起到重要的作用。通过梳理近年来研究砷诱导的自噬机制相关文献,发现很多蛋白分子都参与砷诱导的自噬,至于这些分子是如何相互协调来调控自噬过程的,仍须进一步研究。

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[责任编辑时 红]

The advances in molecular mechanisms of arsenite-induced autophagy

LI Xiaona，SHI Xiaoyan*
（Pharmaceutical college，Henan University，Henan，Kaifeng 475000，China）

Abstract：Arsenite，as a type of metal element，has a dual role to humans.Long-term and chronic exposure to arsenite is associated with a series of diseases.In addition，Arsenite has obviously curative effects on treating not only acute myelocytic leukemia，but also many other solid tumors.Recently，many researches have showed that autophagy occurs in tumor formation and therapies by arsenite.Therefore，it is necessary to review the advance in the molecular mechanism of arsenite-induced autophagy.

Key words：arsenite；autophagy；tumor

作者简介:李小娜(1987―),女,河南安阳人,硕士研究生,从事肿瘤分子机制的研究工作。

基金项目:中国博士后科学基金(2013M542496);河南省教育厅科学技术研究重点项目(13A310094)。

收稿日期:2015-02-12

中图分类号:R730.2

文献标识码:A

文章编号:1672―7606(2015)02―0077―05