p63与增殖性皮肤病相关性研究进展

申艺坤(综述)，陈 强*，李 亚(审校)

(1.河北医科大学第三医院皮肤科，河北石家庄050051;2.河北医科大学第三医院实验中心，河北石家庄050051)

p63与增殖性皮肤病相关性研究进展

申艺坤1(综述)，陈 强1*，李 亚2(审校)

(1.河北医科大学第三医院皮肤科，河北石家庄050051;2.河北医科大学第三医院实验中心，河北石家庄050051)

皮肤病;p63;综述文献

银屑病、皮肤鳞状细胞癌、尖锐湿疣是一类以细胞增生为主的疾病。研究证实p63与细胞的分化、增殖、凋亡等功能调节密切相关［1］，还参与血管内皮的生长调控。现就p63相关生物学功能及其在增殖性皮肤病中的作用综述如下。

1 p63的生物学特性

1.1 p63蛋白的分子组成和结构 p63基因定位于3号染色体长臂2区7带到2区9带之间，包括15个外显子和2个启动子。由于不同的启动子及其选择性的剪切，产生了众多的亚型，到目前为止被证实的p63基因编码的异构体达14种之多。研究较多的有两类蛋白亚型:一类具有转录激活域(transactivation domain，TA)称 TAp63(包 括TAp63α、TAp63β、TAp63γ);另一类缺乏酸性N端反式激活域的截短型△Np63(包括△Np63α、△Np63β、△Np63γ、△Np63δ、△Np63ε)［2］。

1.2 p63的组织表达 p63在胚胎时期存在于外胚层，是胚胎上皮分层起始必不可少的启动因子［3］。随着机体的发育，p63限定性的选择表达在多种组织器官中，如皮肤、骨骼、肺、胸腺、子宫颈部、肾盂、前列腺、膀胱等［4-9］，尤其在增生的上皮细胞中更为多见。在由多层上皮细胞构成的器官中如皮肤组织和子宫颈部，不同细胞层p63的表达也有差异。不同亚型在组织中的分布也不一样，293细胞、肌肉、脑等组织中以TAp63亚型为主;角化细胞、肺癌细胞株(A549)、头颈鳞癌细胞、乳腺癌细胞株(MCF-7)中以△Np63亚型表达为主，其中大部分上皮组织主要表达△Np63α。

2 p63的生物学功能

实验［10］发现敲除p63基因的小鼠无法正常形成复层表皮和皮肤附属器，在人类p63的缺失也表现为皮肤和牙齿等外胚层的发育畸形。作为转录因子的p63能够结合p53应答元件(response element，RE)及p63-RE，调节多种生长因子受体、转录因子、癌基因及抑癌基因的表达，正是这些被p63调控的下游基因，直接或间接地改变了细胞的多种生物学功能。

2.1 p63在表皮发育中的调控 p63调节角质形成细胞的增殖和分化是2个独立的机制。通过Wnt/ β-catenin和Notch信号通路调节MYC基因的表达，进而调控角质形成细胞增殖;通过细胞迁移和黏附相关的基因网络调节人类角质形成细胞的分化［11］。TAp63功能与抑癌基因p53相似，可调节p53下游靶基因的表达，阻滞细胞周期，诱导细胞凋亡;△Np63可竞争性结合 DNA位点拮抗 p53或TAp63，具有抑制细胞凋亡的功能。p63高表达于成熟表皮基底层的表皮干细胞，随着角质形成细胞的终末分化，p63表达下调。

2.2 p63与细胞周期和凋亡阻滞 p63的2种亚型(TA和△N)并非都能诱导细胞周期的阻滞和凋亡，一般认为是TAp63在发挥这种作用。TAp63通过激活死亡受体和线粒体通路相关信号而参与诱导细胞凋亡。与TAp63相比，△Np63在细胞周期阻滞和凋亡方面的研究则得到了相反的结果，是导致肿瘤发生的主要影响因子［12］。△Np63α因为缺少N-端含26个氨基酸的反式激活域，无法诱导细胞周期停滞、凋亡。在成熟表皮中，p63通过抑制p130和p53介导的p21(细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂)活化、诱导促增殖基因(如SKP2)的表达以维持细胞增殖［13］。

2.3 p63参与血管生成的调节 p63的2种异构体TAp63γ和△Np63α，已被证实对血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)启动子有相反的作用。与p53相似，TAp63γ与低氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)相互作用，通过介导其蛋白酶体降解抑制VEGF的表达。此外，TAp63γ还可结合于刺激蛋白(stimulatory protein 1，SP1)，阻止其与VEGF启动子的结合。△Np63α作用正好相反，通过活化信号转导和转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)增加HIF-1α稳定性，诱导VEGF的表达上调，进而促进目标基因的表达［14-15］。

3 p63与增殖性皮肤病

3.1 银屑病 银屑病的典型组织病理表现为角化过度伴角化不全，颗粒层减少或消失，棘层肥厚，这些与角质细胞功能障碍密切相关。TAp63在银屑病皮损组表达较健康对照组显著下调，而且在患者的正常皮肤其表达也呈下调趋势。p63的缺乏状态不仅是该病的始动因素，而且对于疾病状态的维持也起重要作用［16］。△Np63α蛋白可导致维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)的表达下降，而VDR的多态性及其表达与银屑病的易感性密切相关［17］。

3.2 尖锐湿疣 尖锐湿疣是由人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染后引起的一种表皮黏膜增殖性疾病。p63虽然在正常皮肤组织中可表达(表达于基底层)，但在尖锐湿疣组织中的表达量显著增高(表达于基底层、棘层、颗粒层的细胞核中)［18］。这说明HPV感染可能会诱导p63基因的活化，进而促使角质形成细胞异常增殖，提示尖锐湿疣的发病机制和p63参与的细胞调控有关。

3.3 皮肤肿瘤 皮肤鳞状细胞癌正以快速的增长成为全球人类第2位常见的癌症。不同于皮肤鳞癌中存在的p53突变［19］，p63，尤其是其截短型缺少N-末端反式激活结构域的△Np63虽然在鳞状细胞癌中大量表达，但极少发生基因变异［20-21］。p63与Notch信号通路相互作用参与皮肤鳞状细胞癌的增殖和凋亡活动［21］。在角质形成细胞的分化过程中，Notch通过激活负性调节干扰素 6(interferon regulatory factor 6，IRF6)在RNA和蛋白水平下调p63的表达。作为Notch的选择性调节子，p63转录并激活Notch配体JAG-l，抑制Notch通路中参与细胞周期阻滞和终末分化的效应蛋白p21/CDKN1A和Hes1。这样在一个负反馈环路中，Notch和IRF6平衡了p63的影响。当p63-Notch之间的平衡遭到破坏，细胞失去分化能力而不断分裂，最终将导致皮肤肿瘤的发生。△Np63α通过MKP3调控Erk(胞外信号调节激酶，MAPK家族的一员)信号转导通路抑制肿瘤转移［22］。所以，△Np63α在皮肤肿瘤中的表达往往预示着预后的好坏，表达下调会增加肿瘤细胞的侵袭、转移风险。

4 结 语

p63虽与经典抑癌基因p53同属一个家族，但它在人类增殖性皮肤病中表达异常更为普遍，而很少发生基因突变。由于其繁多异构体的存在，p63与其他生物分子之间构成了精细而复杂的调控网络，涉及分化、凋亡、细胞周期和肿瘤形成等多个方面。深入探讨p63参与增殖性皮肤病的发病机制及其上下游的网络调控，将为这类疾病的治疗提供新的思路和方法。

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(本文编辑:赵丽洁)

R751

A

1007-3205(2015)02-244-03

2014-06-27;

2014-07-28

申艺坤(1986-)，女，河北邯郸人，河北医科大学第三医院医学硕士研究生，从事皮肤病与性病诊治研究。

*通讯作者

10.3969/j.issn.1007-3205.2015.02.045