拉莫三嗪治疗儿童及青少年失神性癫痫的系统评价

田怀平，高蕙敏，张金莲，唐跃年（.上海交通大学医学院附属新华医院药学部，上海0009；上海中医药大学中药学院05届学生，上海030）

・药物与临床・

拉莫三嗪治疗儿童及青少年失神性癫痫的系统评价

田怀平1，高蕙敏2，张金莲1，唐跃年1（1.上海交通大学医学院附属新华医院药学部，上海200092；上海中医药大学中药学院2015届学生，上海201302）

目的系统评价拉莫三嗪治疗儿童及青少年失神性癫痫的疗效和安全性。方法通过PubMed、The Cochrane Library、EMbase、维普、万方、CBM和CNKI数据库进行检索，检索时限均为从建库至2014年8月，收集拉莫三嗪治疗儿童及青少年失神性癫痫的临床试验资料。由两位研究者按照纳入与排除标准，独立进行文献筛选、资料提取，评价纳入研究的方法学质量，采用RevMan 5.2软件进行荟萃分析。结果共纳入7项研究，721例患儿。纳入研究文献质量评价结果是，A级2篇，B级3篇，C级2篇。荟萃分析结果显示：拉莫三嗪单药治疗儿童及青少年失神癫痫疗效优于安慰剂，但弱于丙戊酸和乙琥胺。拉莫三嗪常见不良反应发生率与丙戊酸、乙琥胺无显著性差异。结论拉莫三嗪单药治疗儿童及青少年失神性癫痫的疗效确切，耐受良好。对于使用丙戊酸或乙琥胺不耐受的患者来说，拉莫三嗪是一种较好的选择。

失神癫痫；失神性癫痫；拉莫三嗪；丙戊酸；乙琥胺；儿童；青少年；系统评价；荟萃分析

儿童失神性癫痫（childhood absence epilepsy，CAE）和青少年失神性癫痫（juvenile absence epilepsy，JAE）是儿童期起病的一种常见的癫痫综合征［1］。失神发作占儿童癫痫的10%～17%，发病高峰期为4～8岁，主要表现为突发性精神活动中断，短暂的意识丧失、双目凝视，并停止动作但不跌倒，可伴肌阵挛或自动症，发作期间脑电图有典型的全脑同步3Hz棘-慢复合波，发作间期脑电图正常［1］。根据1989年国际抗癫痫联盟关于癫痫和癫痫综合征的分类标准，CAE和JAE属于特发性全身型癫痫［2］。抗癫痫药物（anti-epileptic drug，AED）治疗主要是控制其发作。丙戊酸钠（sodium valproate，VPA）和乙琥胺（ethosuximide，ESM）是单药治疗儿童失神性发作的传统的一线药物［3］。

拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）作为第二代广谱AED，是部分性发作、儿童失神性发作、全身强直-阵挛性发作、青少年肌阵挛性癫痫以及Lennox-Gastaut综合征的一线或首选药物［3］。2005年，Posner等［4］进行的关于LTG、VPA和ESM治疗CAE或JAE的综述发表于Cochrane Library，但受限于文献质量和数量，并未得出具有参考意义的结论。2013年ILAE癫痫治疗指南［5］推荐LTG、VPA和ESM为治疗儿童失神性发作的Ⅲ类证据［5，6］。本研究对LTG治疗CAE和JAE的有效性和安全性进行系统评价，以期对临床合理用药提供参考依据。

1 资料和方法

1.1文献纳入与排除标准

1.1.1 资料收集 研究设计所有发表或未发表的有关LTG治疗CAE或JAE的临床试验，含随机对照试验、队列研究和观察性研究，文种限中、英文。

1.1.2 观察对象 年龄＜18岁，诊断为CAE或JAE，男女不限，均须符合国际抗癫痫联盟表述的典型失神发作的临床表现。排除：失神伴明显眼睑肌阵挛或面部肌肉阵挛；经脑电图证实患儿属额叶失神或影像学检查有脑结构异常者；伴有进行性神经系统疾病者；伴有重要脏器功能如心、肝、肾功能异常，血液系统等异常者。

1.1.3 干预措施 试验组：LTG治疗组；对照组：安慰剂、同类药物或LTG添加治疗。各治疗组均采用口服给药，剂量经过调整期，达到最佳有效剂量。两组均不使用其他抗癫痫药物。

1.1.4 结局指标 主要结局指标：用药后，癫痫临床发作次数为临床疗效评价指标。药物达到有效剂量后，患儿无临床发作者为完全控制；发作减少50%以上为部分控制；其余为无效。次要结局指标：不良反应发生率和严重性。

1.2文献检索与筛选 计算机检索：通过PubMed、The Cochrane Library、EMbase、维普、万方、CBM和CNKI数据库，收集LTG治疗CAE和JAE的临床试验，检索时限均为从建库至2014年8月。采用主题词、关键词检索，并结合文献追溯及手工检索等方法。英文检索词：epilepsy、seizures、absence epilepsy、childhood absence epilepsy、juvenile absence epilepsy、pediatric patients、children、adolescents、lamotrigine、lamictal、lamictin、lamogine、LTG和clinical trial。中文检索词：癫痫、失神癫痫、失神性癫痫、儿童失神癫痫、青少年失神癫痫、拉莫三嗪、乐命达、安闲、利必通、倍德林、儿童、青少年、临床研究等。同时，手工追索纳入研究的参考文献。

1.3资料提取 由两位研究者分别按纳入与排除标准，独立进行文献筛选并交叉核对，提取下列信息：①样本的入选标准和样本量；②抽样和分组的方法和过程；③研究对象的基本资料；④结局指标中相关数据等。意见不一致时，讨论协商或求助同行专家判断。

1.4文献质量评价 采用Cochrane手册5.0版随机对照试验的偏倚风险评估工具［7］，由两位研究者独立评价纳入文献质量，然后交叉核对，如有分歧，由第三位研究者协助解决。评价内容包括：①是否采用正确的随机分组方法；②是否采用分配隐藏；③是否采用盲法；④对结局指标的评估是否采用盲法；⑤是否完整报告了结果数据（是否描述失访、退出人数，是否进行了意向性分析）；⑥是否存在选择性报告结果；⑦其他偏倚。以上各条目按“是”（低偏倚风险）得1分、“不清楚”及“否”（高偏倚风险）不得分进行评分。评价结果1～3分判断为低质量，评为C级，发生相应偏倚并对结果产生影响的可能性较高；4～5判断为质量中等，评为B级，发生偏倚并对结果产生影响的可能性为中等；6～7分为高质量，评为A级，发生偏倚并对结果产生影响的可能性最小。由两位研究者独立进行方法学质量评价，如有分歧，讨论协商或求助同行专家判断，达成一致。

1.5统计分析 采用RevMan 5.2软件进行统计分析。本研究评价疗效为计数资料，采用比值比（odds ratio，OR）及其95%CI作为效应量。假设检验采用Z检验，用Z值和P值表示，当P＜0.05时表示两组差异有统计学意义，区间估计和假设检验结果均采用森林图呈现。各纳入研究结果间的异质性分析采用χ2检验。若纳入研究结果间具有同质性，采用固定效应模型进行分析；若各纳入研究结果间存在异质性时，分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析，并采用随机效应模型进行分析。若各组间异质性过大或无法找寻数据来源时，则采用描述性分析。

2 结果

2.1纳入研究特征和方法学评价 初检出有关文献196篇。经阅读文题和摘要，初筛出9篇文献。逐篇仔细阅读全文进一步筛选，排除空白研究、非临床试验、不同干预方式、数据不完整的文献。最终纳入7项研究进行荟萃分析［8-14］，共721例患儿。包括英文文献4篇［8，9，12，14］，中文文献3篇［10，11，13］。纳入研究的英文文献发表于1999－2012年，中文文献发表于2009－2013年。在纳入的7项研究［8-14］中均对患儿进行了基线情况报道，研究资料具有可比性。

使用了偏倚风险评估工具［7］对纳入研究的方法学质量进行评价，其中2项研究［8，12］得分6分，评为A级；4项研究［9-11，13］得分4～5分，评为B级；1项研究［14］得分3～4分，评为C级。所有7个研究［8-14］均报道了随访时间、失访和退出。纳入研究的基本情况见表1。

2.2荟萃分析结果

表1 纳入研究的基本情况

2.2.1 LTG与安慰剂的临床疗效比较 Frank等的研究［8］报道了LTG与安慰剂进行临床疗效比较情况。由于缺乏安慰剂做对照的同类研究，故进行描述性分析。结果提示，LTG组疗效显著优于安慰剂组。

2.2.2 LTG与VPA的临床疗效比较 4项研究［9-12］进行了LTG单药和VPA单药疗效比较。1项研究［14］进行了LTG单药和VPA添加LTG的疗

效比较。以临床完全控制率为评价指标，对LTG单药和VPA单药进行疗效比较。荟萃分析提示，4项研究［9-12］结果间无异质性（I2＝0%，P＝0.94），采用固定效应模型进行分析。结果显示，LTG组和VPA组在癫痫发作控制率方面，两组差异有统计学意义［OR＝0.38，95%CI（0.25，0.58），P＜0.000 01］。结果见图1。

2.2.3 LTG与ESM的临床疗效比较对纳入的2项研究［12，13］进行了LTG单药和ESM单药的疗效比较，以临床完全控制率为疗效评价指标进行荟萃分析。研究结果间无异质性（I2＝0%，P＝0.73），采用固定效应模型进行分析。荟萃分析结果显示，在癫痫发作控制率方面，LTG组和ESM组差异有统计学意义［OR＝0.34，95%CI（0.22，0.53），P＜0.000 01］，提示ESM组疗效优于LTG组。结果见图2。

图1 LTG组与VPA组疗效比较的荟萃分析

图2 LTG组与ESM组疗效比较的荟萃分析

2.2.4 LTG单药与VPA添加LTG的临床疗效比较 Buoni等［14］的研究报道了对VPA和ESM耐药的失神性癫痫患儿，使用了LTG单药或VPA＋LTG的治疗情况。由于缺乏联合用药治疗失神性癫痫的同类研究，故将Buoni等的研究进行描述性分析，结果提示，对于耐药的失神性癫痫，VPA＋LTG疗效显著，但LTG单药治疗，也是一种较好的选择。

2.2.5 药物不良反应 纳入的6项研究［9-14］报道了不良反应发生情况。5项研究［9～13］报道了LTG组和对照组不良反应发生的总体数据，以药物不良反应总体发生率为评价指标进行荟萃分析。按对照组为VPA和ESM分别设立亚组，研究结果间总体存在统计学异质性（I2＝76%，P＝0.002），采用随机效应模型进行分析。结果显示，在不良反应总体发生率方面，LTG组和VPA组比较，两组差异无统计学意义［OR＝1.24，95%CI（0.47，3.24），P＝0.67］；LTG组和ESM组比较，两组差异无统计学意义［OR＝1.17，95%CI（0.14，9.52），P＝0.88］。合并荟萃分析结果提示，LTG组和VPA组或ESM组比较，不良反应发生率无统计学差异［OR＝1.21，95%CI（0.44，3.36），P＝0.71］。

Glauser等［12］的研究报道了LTG、VPA和 ESM的不良反应各系统具体发生情况，如全身不良反应（发热、头痛和感染等）；胃肠道相关不良反应（胃部不适、恶心呕吐、食欲增加或减少、体重增加和腹泻等）；神经-行为-精神不良反应（头痛、注意力障碍、敌对、专注减弱、个性变化、睡眠问题、抑郁、迟缓、记忆问题、眩晕及淡漠等）。以用药12个月时各系统不良反应率为评价指标，进行荟萃分析。其中，纳入的第一组数据为全身不良反应累计发生例数，第二组数据为胃肠道相关不良反应累计发生例数，第三组数据为神经-行为-精神不良反应累计发生例数。按对照组为VPA和ESM分别设立亚组，研究结果间总体存在统计学异质性（I2＝87%，P＜0.000 01），采用随机效应模型进行分析。结果显示，在各系统不良反应发生率方面，LTG组和VPA组比较，两组差异有统计学意义［OR＝0.39，95%CI（0.20，0.77），P＝0.006］；LTG组和ESM组比较，两组差异无统计学意义［OR＝0.73，95%CI（0.30，1.79），P＝0.49］。合并荟萃分析结果提示，LTG组和VPA组、ESM组比较，各系统不良反应发生率总体有统计学差异［OR＝0.53，95%CI（0.29，0.98），P＝0.04］，提示在各系统不良反应累计发生例数方面，LTG组低于VPA组和ESM组。

图3 LTG组与VPA组、ESM组药物不良反应总体发生率比较的荟萃分析

图4 LTG组与VPA组、ESM组药物不良反应各系统发生率比较的荟萃分析

3 讨论

3.1LTG治疗失神性癫痫的疗效 失神性癫痫为儿童期癫痫常见的类型，通常失神发作比较频繁，临床治疗首先要考虑疗效和起效时间［3］。由于患者需要长期服药，观察其耐受性和安全性也非常重要。一般来说，对于无明显禁忌证的患者或过敏体质患者，丙戊酸具有起效快、疗效好的优点，应作为首选用药。本研究提示，LTG组在失神性癫痫发作控制率方面的疗效弱于VPA组和ESM组。但如果单药治疗效果不理想时，联合应用可以提高疗效［14］。值得注意的是，LTG治疗过程中，加量用药需要维持较长时间，在患者无不良反应时，应在达到有效剂量时再评价疗效［9］。另外，癫痫的疗效可以从发作频率、脑电图和过度换气脑电图等几方面来评价［1］。但本系统评价所纳入的研究中，多以发作频率作为临床疗效指标，与脑电图相关的报道较少。提示在今后的研究中，应以临床疗效结合实验室检测指标进行评价，为临床治疗提供全面的证据。

3.2LTG的药物安全性 LTG的常见副作用主要表现在皮疹以及胃肠道反应等方面，不良反应相对比较温和，后果相对轻微［3］。同类药物VPA作为最常用的治疗失神性癫痫的药物，个别患者长期服用会自觉反应迟钝、记忆力下降等认知功能下降和体重增加。有报道个别患儿可引起严重的肝功能损害，对青春期女性可能会导致内分泌失调，如雄激素增多症、卵巢功能异常、多囊卵巢等［10］。本系统评价结果提示，LTG组和VPA组或ESM组比较，常见不良反应总体发生率无统计学差异。但对于各系统不良反应发生率统计结果，提示LTG低于VPA，且和ESM无显著性差异。因此对于肝功能异常、肥胖或者丙戊酸疗效差或不能耐受的患者，LTG是一种较为理想的替代药物。另外，对于长期用药的癫痫患儿来说，药物对认知功能的影响是应该关注的重点，本研究所纳入文献对此没有涉及。另有多项临床试验报道［15，16］，LTG长期用药对认知无影响，同时能长期改善患儿的认知功能和学习能力，提高生活质量。

3.3本研究的局限性 儿童患者临床试验的开展受到诸多局限。本系统评价合计纳入7篇研究报告，观察721例患儿，评价为高质量的A级纳入研究有2项，中等质量B级有3项，低质量C级的有2项。个别项目研究设计存在一些问题。符合纳入标准的同类研究相对较少，各研究存在一定的临床异质性。提示儿童临床试验应开展设计严格的大样本随机对照试验，注意采用正确的随机方法、分配隐藏方案及盲法，以减少偏倚，为临床治疗提供高质量证据。

综上所述，LTG用于治疗CAE和JAE时，癫痫完全控制率低于VPA和ESM。LTG不良反应发生率和VPA、ESM无显著性差异。对于使用VPA或ESM受限的患者来说，LTG是一种较好的选择。但由于所纳入研究样本量有限，上述结论尚需要开展设计完善的大样本随机对照试验进一步证实。

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Lamotrigine for absence seizures in children and adolescents：a systematic review

TIAN Huaiping1，GAO Huimin2，ZHANG Jinlian1，TANG Yuenian1（1.Pharmacy of Department，Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai200092，China；2.Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai201203，China）

ObjectiveTo assess the efficacy and safety of lamotrigine for absence seizures in children and adolescents.MethodsDatabases of PubMed，the Cochrane Library，EMbase，CENTRAL，VIP，WanFang，CBM and CNKIwere electronically searched till August，2014 for clinical trials on lamotrigine for absence seizures in children and adolescents.A ll literature were screened by two reviewers independently according to the inclusion and exclusion criteria.The datawas extracted，and the methodological quality was assessed.Then，meta-analysis was performed using RevMan 5.2.ResultsSeven trials were included involving a total of 721 patients.The results ofmethodologicalqualitieswere two studies rated as A-class，three studies rated as B-class and two studies rated as C-class.Meta-analysis results showed that the efficacy of lamotriginemonotherapy for absence seizure in children and adolescentswas better than placebo，but efficacy of lamotriginewas lower than valproic acid and ethosuximide.The adverse reaction rates of lamotriginewerew ith no significant difference compared w ith valproic acid and ethosuximide.ConclusionLamotriginemonotherapy was effective for absence seizures in children and adolescents and was well tolerated.Lamotriginewas a good choice for patients that are intolerable to valproic acid or ethosuximide.

absence seizures；absence epilepsy；juvenileabsence epilepsy；lamotrigine；valproic acid；ethosuximide；children；adolescent；systematic review；meta-analysis

R971.6

A

］ 1006-0111（2015）03-0263-06

10.3969／j.issn.1006-0111.2015.03.020

2014-11-17

2015-01-04

田怀平，硕士，主管药师.E-mail：thp1998＠126.com

唐跃年，大专，副主任药师.研究方向：临床药学.Tel：（021）25077162；E-mail：tyn2018＠163.com

［本文编辑］ 陈静