浅谈脊髓灰质炎减毒活疫苗生产车间的工艺布置设计

张媛媛

（中国航空规划建设发展有限公司医药设计研究院，北京100120）

0 引言

随着医药领域的发展，疫苗市场不断受到关注，众多制药企业纷纷投入其中。与此同时，新版GMP的发布与实施以及国内市场与国际市场的逐步接轨，也对疫苗类产品生产车间的设计提出了更高的要求。

脊髓灰质炎（简称脊灰）是由脊灰病毒所致的急性传染病，好发于婴幼儿，又称“小儿麻痹症”。目前，虽然对这种疾病还没有有效的治疗方法，但可以通过接种疫苗进行预防。我国也在继续加强对脊灰疫苗生产的投入，并逐步向国际市场扩大，迫切需要能够满足市场需求与标准的生产设施，以确保产品的安全有效性。

本文将以某脊灰减毒活疫苗生产车间为例，在新版GMP的基础上，分析此类车间的设计理念和工艺布局设计。

1 脊灰减毒活疫苗的生产工艺流程及主要工艺设备

1.1 生产工艺流程

首先在细胞区将生产用的细胞在一定温度下进行培养，然后将毒种按比例接种于细胞，将接种毒种后的细胞置特定温度下培养，一定天数后开始收获病毒液，然后送至冷库冻存。同一细胞批生产的病毒收获液合并为一批原液，根据病毒滴度对原液进行稀释，加入稳定剂，即为半成品，半成品再经分装、包装后得成品。

1.2 生产车间的主要工艺设备

脊灰疫苗生产过程涉及的主要工艺设备包括转瓶机、细胞工厂全自动操作系统、生物反应器系统、配制系统以及分装设备等。

1.2.1 转瓶机

转瓶培养是一种传统的培养技术，其具有结构简单、投资少、技术成熟等优点，主要适合于悬浮细胞和贴壁细胞的培养，但由于其单位体积提供的细胞生长表面积小，细胞生长密度相对较低，因此仅适用于中试车间或小规模生产使用。

1.2.2 细胞工厂全自动操作系统

细胞工厂在有限的空间内利用了最大限度的培养表面，实现了细胞扩增，具有污染风险较低、节省空间、生产效率高、自动化等优点，已经逐渐在疫苗行业得到广泛应用。

1.2.3 微载体技术与生物反应器系统

微载体是一种新兴的大规模细胞培养技术，高密度的微载体大大增加了细胞培养的表面积，从而实现产能的扩大，其兼具悬浮培养和贴壁培养的优点。虽然微载体在使用过程中会受一些因素限制，但使用生物反应器系统进行微载体细胞大规模扩增已具有明显优势，诸如培养过程系统化、自动化、不易被污染等。

1.2.4 配制系统（配制罐及CIP/SIP系统）

配制罐多采用磁力搅拌式的全自动罐，外源蒸汽实罐消毒，可在线显示和记录配液罐灭菌过程数据。每个配制罐独立配置温度、转速、液位、pH测量和自动控制CIP/SIP系统，并采用可靠性强的总线自动控制系统。

在生产车间的工艺设计时，根据项目年生产能力，选择合理数量和规格的配制罐与之匹配，满足生产要求。

1.2.5 分装设备（洗、烘、灌生产联动线）

洗、烘、灌生产联动线一般由立式洗瓶机、隧道式热风循环灭菌干燥机、拉丝灌封机（安瓿瓶）或灌装压塞机（西林瓶）组成。对西林瓶而言，其后序还需配置轧盖机。

在产品生产过程中，为了更好地降低污染风险，减少人为直接参与生产过程是关键。因此，在设计时主要考虑采用具有规模化、现代化、自动化的设备，尽量减少人员操作。洗、烘、灌生产联动线可提高整个生产过程的自动化程度，让整个生产过程始终处于可控状态，保证了药物在生产过程中的安全性、可追溯性和可重复性。

2 脊灰减毒活疫苗生产车间的工艺平面设计

对于一个制药车间或厂房的设计，首先应整体考虑建筑物的位置、人、物流出入口、工艺流程的合理性、空间平面的利用率、节能生产等问题，同时应协调好工艺与建筑、消防、空调、动力等之间的关系。在满足生产要求的前提下，尽量减少洁净区（特别是无菌区）的面积以降低能耗。另外，还要考虑生产的机械化、自动化，尽量减少人员操作，把对产品的污染风险降至最低。

下面以某脊灰减毒活疫苗生产车间为例，从以下几个方面对其工艺平面设计进行分析。

2.1 工艺区划方案

根据脊灰疫苗生产工艺各工序的特殊要求及相互关系，利用纵横走廊将生产车间分设7个功能区：

生产区分为细胞区（无毒区、C级、局部A级区）、病毒区（有毒区、C级、局部A级区）、配苗区（有毒区、B级、局部A级区）、分装区（有毒区、B级、局部A级区）、外包装区（无毒区、K级区）；

由于在生产过程中的细胞培养、细胞种毒后培养需要大量的细胞培养液，因此，在车间内设置一个单独的配液区（无毒区、D级区），进行培养基的配制；

每个生产区使用的大量的器具需要进行回洗、灭菌后重复使用，因此，车间还需设置统一的清洗区（无毒区、D级区）。

每一工作区设置独立的人、物流出入口，并同其他区域严格分开。

2.2 人、物流设计

新版GMP多次强调了避免混淆及交叉污染的问题，因此在进行生物制品类厂房设计时应考虑将人、洁物、污物分开。

某脊灰减毒活疫苗生产车间的分装区人、物流设计如图1所示。车间分别设计人流入口、物流入口以及污物出口。人流从厂房东北侧门厅进入，经换鞋、更衣进入K级走廊，再分别经过缓冲、一更、二更、气闸后进入各洁净生产区；物流从西北侧门厅进入，通过物流净化通道后进入生产区，分别经过细胞培养、种毒、收获、配制、分装、包装等工序；各生产区的污物统一退到南侧污物走廊，其中有毒区的污物需经本区的高压灭菌处理，通过南侧走廊运出，送至厂区污物暂存点集中处理。

图1 某脊灰减毒活疫苗生产车间的分装区人、物流设计

2.3 核心区的控制

新版GMP对操作人员进出洁净区域有许多具体要求，其中第30条规定：“应当按照气锁方式设计更衣室，使更衣的不同阶段分开，尽可能避免工作服被微生物和微粒污染；更衣室应当有足够的换气次数，更衣室后段的静态级别应当与其相应的洁净区级别相同；必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置；操作人员进出无菌生产核心区，必须遵循严格的更衣程序。”

对于脊灰减毒活疫苗生产车间，分装区作为整个车间的核心区域，应单独设置人、物流入口，必要时应设计人员退出通道。如图1所示中的物料通过北侧气闸进入分装区，工作人员通过缓冲、穿无菌服、气闸进入，退出人员则经过气闸、脱无菌服、缓冲退出分装区，这样可以有效避免人、物交叉以及进入和离开分装区人员的相互交叉。

根据新版GMP对风险控制的要求，考虑到轧盖过程中可能有铝屑产生，从而增加对制品的污染风险，因此设计时将轧盖操作区与灌装区严格分开，分装区和轧盖区均采用B+A空调系统，轧盖区相对灌装区负压，轧盖人员设置单独更衣，小瓶由灌装至轧盖过程中全程A级送风进行环境保护。

2.4 有毒区、无毒区的控制

由于脊灰减毒活疫苗生产车间的病毒区、配苗区及分装区均为有毒区，因此，在设计时应考虑有毒区的控制问题。

有毒区人员进入需要经过前缓、更衣、后缓进入，并将后缓设为气闸。洁净更衣的核心是“污”和“净”的分离，以避免干净的工作服在更衣过程中被微生物和微粒污染。由于操作人员退出时衣服上所带的微粒和微生物会污染更衣区，或者生产操作时产生的有害物质通过更衣区外溢，因此有必要设置回更。然而，并不是所有的无菌生产区都必须设置退出通道，应根据风险分析结果判断是否需要设置退出通道。对于图1所示的车间有毒区人员的退出，由于条件限制，没有单独设置人员退出通道，设计时将后缓设为气闸，相对负压，以隔开有毒区和无毒区。

有毒区物流进入需要经过外清、缓冲进入，缓冲间设为气闸。若生产车间内有毒区与无毒区之间需要传递，则在有毒区与无毒区之间设置物流气闸进行控制。

3 结语

医药洁净厂房的工艺设计，从宏观上考虑既要满足工艺需求、生产能力需求，同时也要考虑投资成本与运行费用等问题，尽可能为甲方节省投资，节省运行成本。在具体设计时，应严格按照新版GMP要求进行洁净分区，使人、物流走向清晰合理，避免对核心区的干扰。按照工艺流程顺序布置，尽量使得物料路径短，避免物料往返及交叉污染。另外，还应根据生物疫苗的自身特性，即活毒、死毒以及毒性强弱确定车间生物安全等级，合理进行有毒、无毒区域划分以及对有毒区进行控制，尽可能降低生产过程的污染风险以及生产车间对外界环境的污染。

[1]医药工业洁净厂房设计规范（2010年修订）[S].

[2]王志祥.制药工程学[M].化学工业出版社，2003.

[3]张延龄，张晖.疫苗学[M].科学出版社，2004.