美国FDA混合均匀性取样和评价指南对我国制药混合设备及工艺验证的意义

赵双春 赵红菊

（辽宁省药品认证中心，辽宁沈阳110003）

0 引言

混合设备在制药行业中起着重要的作用，很大一部分剂型的生产如片剂、胶囊剂等对混合设备的依赖程度越来越高，其是所生产的产品能否符合质量标准的重要因素之一。我国新修订GMP第139条规定：“企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。”

2003年美国FDA发布了《Guidance for Industry Powder Blends and Finished Dosage Units-Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment》（《混合均匀性取样和评价指南》），其中对混合设备验证的内容，如取样和评价标准对我国制药行业开展实施混合设备及工艺验证有较好的指导意义。

1 目前我国混合设备及验证方面存在的问题

1.1 企业设备验证意识淡薄

目前，我国国内药品生产企业大多为中小企业，尽管我国新修订GMP已实施多年，但这些企业在技术力量、人力资源与资金投入方面都存在很大问题，对GMP相关内容的理解程度不够，对设备验证相关的实施工作还停留在初级阶段，甚至不少企业仍将验证作为形式化的东西，日常形成的验证文件仅是为了应付认证检查或日常监管，并没有将验证工作真正纳入到企业内部质量管理体系中。

1.2 混合设备种类较多

目前，制药行业中的混合设备种类较多，一般来说主流的混合设备分为3大类，即容器旋转型、容器固定型和复合型。

容器旋转型种类多样，如方形、Y型、倒锥形等，这类混合容器依据扩散原理进行运作，用于混合自由流动或颗粒状的物料。此类混合机在中轴上进行转动，物料以连续转动的方式进行流动。

容器固定型混合机主要依赖于刀片/桨叶在物料底床的运动。制药行业中的2种主要应用是缎带式（搅拌槽式）混合机和锥形混合机。其中，缎带式混合机在半球状容器内有单个或多个螺旋形叶片旋转，在混合空间内有形成死角的可能。

复合型混合机是在容器旋转型基础上增设搅拌物料的装置，在制药工业生产中常有一维运动混合、二维运动混合、内装搅拌叶片的V型混合、双重圆锥混合以及球形混合等。

混合设备种类的繁多给开展混合工艺验证工作造成一定的难度，即企业需要针对不同种类的混合设备判断取样的时间、位置、取样量等相关参数。

1.3 国内目前无统一的取样和评价指南

由于混合设备的种类较多。因此，国内尚无关于混合操作统一的取样和评价指南，国家食品药品监督管理局药品认证管理中心编写的《药品GMP指南·口服固体制剂》实施指导提及混合应具有代表性，针对可能发生的死角位置进行取样分析，建议混合均一度控制在85%～115%或更严格的工艺指标，相对标准偏差不高于7.8%，对一般的固体制剂应至少在上、中、下3个水平位置进行多点取样，每个点取样量相对适中。该指南提出了总体建议，但未对混合设备进行具体分类研究。因此，目前我国大多数企业针对混合设备的验证确认仍处于摸索状态。

2 FDA《混合均匀性取样和评价指南》研究结果

2.1 指南总体概况

美国FDA所属CDER办公室于2003年10月发布了该指南，其是为了帮助指导制药企业满足21CFR211.110对于混合均匀度的相关要求，指南描述了取样评估的操作步骤，重点强调应结合剂型成型过程中的检验结果建立控制标准实现对最终结果的评价。指南整体体现了FDA对于混合均匀度的观点，但并非强制要求企业实施。

2.2 具体验证过程

2.2.1 混合设备取样及评估标准

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2.2.1.1 混合设备取样

对于容器旋转型混合设备应在设备内部确认出至少10个取样点，取样点的位置应能代表潜在的不均匀区域，如V型混合机、双锥混合机。样品需要至少从沿混合设备轴线2个深度层面进行取样。

对于容器固定型混合设备如槽型混合机应在设备内部确认出至少20个取样点，取样点的位置应尽可能从容器死角处和放料口处布置。

以上2种设备每个取样点重复取3份样品。

2.2.1.2 混合设备可接受标准

对每一个取样点的一份样品进行含量测定；所有结果的RSD≤5.0%；每个点的值应在平均结果的±10%范围内。

如果样品的检验结果满足以上要求，则转入成型设备取样及评价；如果样品的检验结果未能满足以上接受标准，则转入调查程序：测定每个取样点的第2份和第3份样品含量，调查初始失败的原因，如果确定是不均一的，说明整个混合工艺失败，需要重新摸索新的方法；如果找到第1份样品含量测定失败的原因，则转入成型设备的均匀度调查程序中。

成型过程即胶囊填充或压片过程，FDA认为混合均匀度的评价应将混合设备和填充设备（压片设备）的均一性相结合来进行。

2.2.2.1 成型设备取样

取样过程应考虑到设备故障、填充或压片起始及结束点。设立至少20个取样点，每个取样点重复取样7次。测定每个取样点中的3个样品。

2.2.2.2 成型设备可接受标准

对每个取样点中的3个样品量进行检测，RSD≤4.0%；每个取样点的平均值介于90%～110%；每个样品单独结果应介于75%～125%。

当无法满足以上可接受标准，则需要启动调查程序：对20个取样点的所有取样样品进行含量测定（N≥140），这140个结果的RSD≤6.0%；每个取样点的平均值在90%～110%；所有样品单个值在75%～125%。

2.2.3 最终结果评价

结合以上2个程序的取样及评估，最终的混合验证评价结果如图1所示。

图1 混合验证评价结果

3 对我国制药行业开展设备验证的意义

3.1 对药品生产企业的意义

药品生产企业是实施设备验证的主体，对所生产的产品负有最终质量责任。目前存在的问题是我国中小企业内既懂制药又懂设备的高端人才相对匮乏，也无相关的指导原则对混合工艺如何开展验证进行详细说明。因此，每个企业对混合工艺的理解程度不一致，造成目前企业内部验证程序、关键参数，如取样位置、取样数量、取样时间、可接受标准等五花八门，个别企业甚至直接照搬照抄其他公司的相关制度和文件，造成与本企业生产设备和工艺相脱节。FDA的指南为我们提供了开展混合工艺验证的逻辑思维和相关的参数，可为完善企业内部验证规程、切实开展混合工艺验证提供参考。

3.2 对设备制造商的意义

制药生产企业要对设备进行有效而规范的验证，必须对混合设备的类型、材质、性能等情况有非常完备的了解，但基于我国国情，为符合新修订GMP对于设备验证的相关要求，不少中小企业已依托设备生产企业联合开展设备验证工作。《制药机械（设备）验证导则》中明确规定：“制造方在制药机械交付使用前应完成制药机械新产品的设计确认和文件化工作。设备到使用方后，制药机械的安装确认、运行确认和性能确认由使用方完成，必要时可由双方协议共同完成。”因此，设备制造商在某种程度上应掌握相关设备的验证操作过程，以便协助并指导制药生产企业开展设备验证工作。

3.3 对政府监管部门的意义

药监部门承担着加强药品生产监督、守护公众用药健康的责任，从国家层面到地方层面都会对制药企业开展认证检查、跟踪检查以及日常监督等相关的监管职责，为能够有效开展监督并指导企业生产药品，监管部门也需要了解涉及药品生产的关键环节的相关要求和标准。

因此，FDA指南也为我国药监部门如何指导企业开展混合验证提供了参考。