1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-5-巯基-1H-四氮唑的制备

李永伟，王　娟，李瑞民，朱智甲，白文举

(1.河北常山生化药业股份有限公司，河北石家庄　050800；2.石家庄学院化工学院，河北石家庄　050035；3.东华大学化学化工与生物工程学院，上海　201620)



1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-5-巯基-1H-四氮唑的制备

李永伟1，王娟2，李瑞民1，朱智甲3，白文举1

(1.河北常山生化药业股份有限公司，河北石家庄050800；2.石家庄学院化工学院，河北石家庄050035；3.东华大学化学化工与生物工程学院，上海201620)

摘要：介绍了一种1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-5-巯基-1H-四氮唑(DMMT)的合成方法。2-(N,N-二甲基氨基)乙胺与二硫化碳反应，制得取代的2-(N,N-二甲基氨基)乙胺基二硫代羧酸；2-(N,N-二甲基氨基)乙胺基二硫代羧酸与氯甲酸乙酯反应，得到2-(N,N-二甲基氨基)乙胺基二硫代羧酸与乙氧基甲酸的二硫代酸酐；二硫代酸酐再经三乙胺碱解，制得2-(N,N-二甲基氨基)乙基异硫氰酸酯；2-(N,N-二甲基氨基)乙基异硫氰酸酯与叠氮化钠反应，制得目标产物1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-5-巯基-1H-四氮唑(DMMT)。产物以N,N-二甲基氨基乙胺计，收率为48.0%。采用该法，能够方便地制得1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-5-巯基-1H-四氮唑，产物收率高，反应条件温和，操作过程简便，三废少，环境污染小。

关键词：有机合成化学；1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-5-巯基-1H-四氮唑；氯甲酸乙酯；叠氮化钠；合成

E-mail:liyongwe1@126.com

李永伟，王娟，李瑞民，等.1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-5-巯基-1H-四氮唑的制备[J].河北工业科技,2015,32(1):8-11.

LI Yongwei，WANG Juan，LI Ruimin，et al.Preparation of 1-(2-(N,N-dimethylamino)ethyl)-5-thio-1H-tetrazole[J].Hebei Journal of Industrial Science and Technology,2015,32(1):8-11.

头孢替安为第三代头孢菌素，由日本武田公司研发，1981年首次在日本上市。头孢替安对革兰阳性菌的作用与头孢唑林(cefazolin)接近，对革兰阴性菌作用较优，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用[1]。临床静注给药，可用于治疗多种敏感菌所致的感染以及手术和外伤所致的感染和败血症等[2]。革兰阳性菌具有典型四氮唑类抗生素广谱、耐受的优点[3-11]。1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-5-巯基-1H-四氮唑为其3位关键侧链。

1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-5-巯基-1H-四氮唑的制备方法如下：2-(N,N-二甲基氨基)乙胺与二硫化碳反应，制得2-(N,N-二甲基氨基)乙胺基二硫代羧酸，再利用碘甲烷甲基化，与叠氮化钠反应，用阳离子树脂酸化处理制得[12]。济南大学的报道改善了酯化反应条件，加入适量相转移催化剂，用硫酸二甲酯代替碘甲烷酯化，降低了成本[8]。但上述制备过程中，均生成恶臭的甲硫醇，不适宜工业制备。

笔者介绍了一种1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-5-巯基-1H-四氮唑的合成新方法。该方法合成路线简单，反应条件温和，后处理方便，三废少，收率高。

1实验部分

1.1　实验仪器

DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器(郑州博科仪器设备有限公司提供)；JJ-1型定时电动搅拌仪(江苏金坛市正基仪器公司提供)；SHZ-D(Ⅲ)循环水式多用真空泵(郑州巩义华玉仪器厂提供)；1260型液相色谱仪(美国Agilent公司提供)；GC-2010气相色谱仪(日本Shimadzu公司提供)；500 MHz核磁共振仪(德国Bruker公司提供)。

1.2　实验试剂

2-(N,N-二甲基氨基)乙胺，自制；二硫化碳，分析纯；甲醇，分析纯；氯甲酸乙酯，工业品；氯仿，分析纯；三乙胺，分析纯；乙醇，分析纯；无水硫酸钠，分析纯；叠氮化钠，工业品。

1.3　合成路线

1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-5-巯基-1H-四氮唑的合成路线如图1所示。

1.3.12-(N,N-二甲基氨基)乙胺基二硫代羧酸

在1 000 mL四口瓶中加入甲醇500 mL，将2-(N，N-二甲基氨基)乙胺88.0 mL(0.1 mol)加入反应瓶中，控温15~20 ℃，向反应瓶中滴加二硫化碳88.0 mL(1.15 mol)，控制滴加速度，使反应液温度控制在15.0~25.0 ℃，滴加1.5~2.0 h。加毕，继续保温搅拌反应1.5~2.0 h，使晶体充分析出。过滤，用少量甲醇洗涤滤饼，干燥，得产品2-(N，N-二甲基氨基)乙胺基二硫代羧酸154.2 g，熔点为157.0~158.0 ℃(文献值为156.0~157.0 ℃[13])，收率为94.0%(以2-(N,N-二甲基氨基)乙胺计)。将滤液和洗液合并后，可套用10次。

1.3.21-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-5-巯基-1H-四氮唑的制备

在1 000 mL四口瓶中加入氯仿500 mL，2-(N,N-二甲基氨基)乙胺基二硫代羧酸82.0 g(0.5 mol)，降温至5.0 ℃，滴加三乙胺50.5 mL(0.5 mol)，控温在5.0~10.0 ℃，大约1.0 h滴完。滴完后在5.0~10.0 ℃搅拌反应2.0 h，控温在15.0 ℃左右，滴加100 mL氯仿稀释的氯甲酸乙酯67.8 mL(0.63 mol)，大约滴加3.0 h。滴完后在15.0 ℃左右反应2.0~3.0 h，在15.0 ℃左右滴加三乙胺50.5 mL(0.5 mol)。滴加完毕后，在20.0 ℃以下反应2.0 h，反应结束。用水洗涤反应液(100 mL×3次)，分出水层，调节水层pH值回收三乙胺，氯仿层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得中间体2-(N,N-二甲基氨基)乙基异硫氰酸酯[14-15]37.8 g，收率为58.0%。

在500 mL四口瓶中加入2-(N，N-二甲基氨基)乙基异硫氰酸酯37.8 g(0.29 mol)和乙醇20 mL，加入叠氮化钠22.8 g(0.35 mol)和120 mL水，缓慢升温至回流，反应4.0~5.0 h，反应结束。减压回收乙醇，加入活性炭，微沸脱色5.0~10.0 min，过滤，将滤液在搅拌下冷却至15.0~20.0 ℃，滴加30%(体积分数)盐酸酸化至pH值为2.0，冷却结晶，过滤，干燥，得产品44.2 g，熔点为219.0~220.0 ℃，1HNMR(500 MHz，CDCl3)δ:12.74(b，1H)，4.62(t，2H) ，3.44(t，2H)， 2.74(s，6H)，收率为88.0%。以2-(N,N-二甲基氨基)乙胺计，收率为48.0%。

2最佳反应条件的确定

2.1　2-(N,N-二甲基氨基)乙基异硫氰酸酯的合成优化

固定2-(N,N-二甲基氨基)乙胺基二硫代羧酸用量比例，主要研究氯甲酸乙酯与2-(N,N-二甲基氨基)乙胺基二硫代羧酸物质的量比及氯甲酸乙酯滴加温度对2-(N,N-二甲基氨基)乙基异硫氰酸酯收率的影响。结果见表1和表2。

表1　物质的量比对反应收率的影响

表2　不同滴加温度对反应收率的影响

由表1可见：当氯甲酸乙酯与2-(N,N-二甲基氨基)乙胺基二硫代羧酸的用量由0.8︰1.0(物质的量比，下同)增至1.2︰1.0时，收率从35.6%提高至57.8%；但当其物质的量比为1.4︰1.0时收率并未升高。因此，确定氯甲酸乙酯与2-(N,N-二甲基氨基)乙胺基二硫代羧酸的物质的量比为1.2︰1.0。

由表2可见：温度较低时，随着滴加温度逐渐升高，收率逐渐升高；但温度超过20.0 ℃后，收率反而降低。其原因是温度过高，氯甲酸乙酯的氧化性增强，破坏了一些生成的2-(N,N-二甲基氨基)乙基异硫氰酸酯。所以滴加温度以15.0 ℃为宜。

2.2　1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-5-巯基-1H-四氮唑的合成优化

固定溶剂用量、投料比例和反应时间，研究溶剂水与乙醇的体积比对产品收率的影响，结果见表3。

表3　溶剂体积比对产品收率的影响

由表3可见：随着溶剂中乙醇量的增加，产品收率逐渐增加，但乙醇量过大时收率反而减少。其原因是溶剂中加入乙醇增加了2-(N,N-二甲基氨基)乙基异硫氰酸酯的溶解度，使反应容易进行；但是随着乙醇量的增加，反应回流温度逐渐降低，溶剂极性逐渐变小，又使得反应不完全，产品收率降低。所以溶剂中水与乙醇的体积比为8∶1时收率较好。

3结语

以2-(N,N-二甲基氨基)乙胺与二硫化碳反应，经磺酸化、氯甲酸乙酯氧化制得硫代酸酐，再经碱解制得2-(N,N-二甲基氨基)乙基异硫氰酸酯，后者与叠氮化钠反应，可以较高收率得到1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-5-巯基-1H-四氮唑，总收率可达48.0%。与传统路线相比，该合成路线简单，原料价廉易得，条件温和，后处理简单，具有广阔的工业化前景。

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Preparationof1-(2-(N,N-dimethylamino)ethyl)-5-thio-1H-tetrazole

LIYongwei1，WANGJuan2，LIRuimin1，ZHUZhijia3，BAIWenju1

(1. Hebei Changshan Biochemical Pharmaceutical Company Limited， Shijiazhuang, Hebei 050800， China；2.School of Chemical Engineering， Shijiazhuang University， Shijiazhuang, Hebei 050035， China；3.College of Chemistry， Chemical Engineering and Biotechnology， Donghua University， Shanghai 201620， China)

Abstract:A synthetic method of DMMT is introduced. 2-(N,N-dimethylamine) ethylamine reacts with carbon disulfide and it gives substitutional 2-(N,N-dimethylamino) ethylamincarbodithioic acid. The substitutional acid reacts with ethyl chloroformate and it gives disulfide generation anhydride of 2-(N,N-dimethylamino) ethylamincarbodithioic acid and ethyoxyl methanoic acid. Then through triethylamine alkaline hydrolysis, 2-(N,N-dimethyl amine) ethyl isothiocyanate is obtained, and it reacts with NaN3to give the desired product with 48% overall yield (counted with N,N-dimethyl amino ethyl amine). This procesure can prepare DMMT conveniently, and has the characteristics of high yield, mild process, simple operation, less waste and less pollution.

Keywords:organic synthesis chemistry; 1-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-5-thio-1H-tetraiazole(DMMT); ethyl chloroformate; NaN3; synthesis

作者简介：李永伟(1974—)，男，河北宁晋人，工程师，硕士研究生，主要从事医药中间体生产及工艺改进方面的研究。

收稿日期：2014-08-18;修回日期：2014-09-23；责任编辑：张士莹

中图分类号：O628.28

文献标志码：A

doi:10.7535/hbgykj.2015yx01002

文章编号：1008-1534(2015)01-0008-04