阿替普酶相关性口舌部血管性水肿2 例报告

张闪闪，张佩兰

舌部血管性水肿(Orolingual Angioedema，OA)是急性缺血性卒中(Acute Ischemic Stroke，AIS)患者应用阿替普酶(rt-PA)静脉溶栓后出现的一种临床罕见并发症，是潜在的可威胁生命的药物不良反应［1］。目前国内对于急性口舌血管性水肿(OA)这一罕见并发症的报道很少，为加深临床医生对于OA 这一危险并发症的认识，现将我科2014 年4 月～2014年8 月遇到的2 例个案进行报道。

1 病历摘要

病例1:男，60 岁，主因“言语不清、右肢无力伴头晕3.5 h”入院。既往高血压、糖尿病、脑梗死、荨麻疹病史。平时口服依那普利降压。头部CT 未见出血，急查血常规、凝血四项均在正常范围内，指血血糖8.2 mmol/L。神经科查体:神情，轻度构音障碍，右侧中枢性面舌瘫，左侧肢体肌力V 级，右侧肢体肌力II 级，双侧浅感觉检查对称，右侧共济检查不合作，右侧巴氏征(+)，美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分9 分，评估患者符合rt-PA 静脉溶栓指征后，按国际标准剂量0.9 mg/kg，予以rt-PA70 mg 静脉溶栓治疗，其中7.0 mg 1 min 静脉团注，余剂量1 h 静脉滴注完毕。患者于rt-PA 应用后30 min 出现左侧舌部肿胀，憋气，心率增快至120 次/min，血压106/67 mmHg，立即予以地塞米松20 mg静推，苯海拉明10 mg 肌注，硝酸甘油5 mg 舌下含服，约40 min 后患者上述症状缓解，之后口服氯雷他定10 mg tid，住院期间未再出现上述症状。患者溶栓后复查头部MRI 及头部MRA 见图1。住院治疗6 d 后患者病情稳定出院。

病例2:男，52 岁，主因“言语不清、左肢无力3 h”入院。既往高血压、糖尿病病史，平时间断口服硝苯地平降压。否认食物药物过敏史。头部CT 未见出血，急查血常规、凝血四项均在正常范围内，指血血糖11.4 mmol/L。神经科查体:嗜睡，重度构音障碍，左侧中枢性面舌瘫，左侧肢体肌力II 级，双侧浅感觉检查对称，左侧共济检查不合作，左侧巴氏征(+)，NIHSS 11 分，评估患者符合rt-PA 溶栓指征后，按同样方法予以rt-PA65 mg 静脉溶栓，溶栓药物滴毕后4.5 h 患者出现咽痛，面部、咽部、颈前部肿胀，舌体肿大，以全舌为主，颜色淡红，伴有舌体后缀、吞咽稍呛咳、轻度呼吸困难，当时血压156/84 mmHg，心率87 次/min，呼吸19 次/min，无休克表现，立即予以下气导，苯海拉明20 mg 肌注，地塞米松20 mg 静推，5 h 后患者咽痛，舌咽部、颈部肿胀症状逐渐缓解，之后口服氯雷他定10 mg tid 抗过敏治疗，24 h 后患者症状完全缓解。患者溶栓后复查头部MRI 及头部MRA 见图2，住院治疗14 d 后症状好转出院。

2 讨论

rt-PA 相关性口舌部血管性水肿(OA)是一种临床罕见并发症，具有潜在的致命风险。国内关于rt-PA 相关性OA的报道仅有1 例［2］，国外报道在应用rt-PA 治疗急性心肌梗死患者中出现过敏反应的几率不到0.02%［3］，但有关急性缺血性卒中rt-PA 静脉溶后OA 的发生率却从0.9%［4］～5.1%［5］不等，大多数与口服ACEI 类降压药物有关。也有人认为与口服β 受体阻滞剂［6］有关。英国一项研究发现rt-PA 相关性OA 发生率为7.9%(95%CI 5.5%～10.6%)，并且与口服ACEI 类药物独立相关(OR 2.3;95% CI 1.1～4.7)［7］。目前认为OA 发生的机理主要是ACEI 类通过抑制血管紧张素转换酶作用于激肽酶II，抑制缓激肽的降解，提高激肽水平，从而引起血管扩张和通透性增加［6，8］，此外，静脉应用rt-PA 之后，血液中的纤溶蛋白溶酶会激活人体补体系统，致使补体C3、C4 增加［9］，紧接着刺激肥大细胞及嗜碱性粒细胞释放大量的血管活性物质如缓激肽、组胺等，这两种药物作用相互叠加，OA 的风险就会明显增加。为此，法国国家中心通过专家小组会议指出应严格ACEI 类药物的标准化管理，对于出现过OA 的患者应禁用ACEI 类降压药物［10］。这些都说明溶栓前口服ACEI 类药物与OA 的出现密切相关。但也有报道认为rt-PA 相关性OA 有不同的遗传和种族倾向。基因的多态性会导致酯酶C1 的缺乏，造成人体内缓激肽产生过剩，增加OA 的易感性［11］。最新一项关于亚洲人群的调查研究发现OA 的发病率为0.895(95%CI 0.29%～2.09%)，远低于白种人［12］。Kostis 认为非裔美国人的发病率是其他种族的3 倍［13］。

关于OA 出现的部位也有不少研究报道，但至今尚未有定论。OA 的出现不一定是对称出现，也有只出现于单侧或从单侧开始逐渐蔓延至双侧的。一项囊括了8 个不同国家和地区共19 种刊物的Meta 分析结果显示OA 的发生与年龄和性别无关;且部位多为偏瘫肢体同侧或不对称部位［14］，Hill 等人曾报道1 例左侧中枢性面舌瘫，左肢无力患者溶栓后出现全舌部及左侧唇部肿胀，并发现静脉应用rtPA 后OA的出现不仅与口服ACEI 类药物相关，而且和早期核磁DWI发现大脑中动脉供血区高信号存在密切关系［5］，且分析考虑出现单侧唇舌部肿胀是由于病灶侧岛叶皮质功能受损导致对侧自主神经功能紊乱，血管舒缩功能障碍而出现OA［15］。而Lekoubou A 等人通过回顾性分析27 项研究报道后却发现OA 发生于病灶对侧的有47%，病灶同侧的占14%，双侧的占39%，24 h 内经对症治疗后症状缓解的占90%，因OA而发生死亡的病例还未见报道［16］。

结合本篇报道的个案报道来看，第1 例患者溶栓前口服有ACEI 类药物史，且既往有过敏史，参考国内外文献，考虑其OA 的出现可能与ACEI 类药物有关，但第2 例却无ACEI类药物接触史，由于过敏史是否与溶栓后口舌部血管性水肿存在相关性还缺乏相关报道，因此还不能形成定论。第1 例出现病灶侧的舌部肿胀，这又很难用Hill 等人的观点来解释这一现象。在治疗方面国内外也无差别，均为及时应用激素类药物、抗组胺类药物对症处理，临床缓解及预后疗效均获肯定。因此，我们认为在临床工作中一定要注意详细询问病史、过敏史及服药情况，尤其注意有无口服ACEI 类药物，此外溶栓过程中要密切关注患者口舌部的变化，一旦出现口舌唇部的过敏症状，应立即予以激素类药物、抗组胺类药物对症治疗，并监测生命体征变化，若药物难以控制症状，患者过敏症状进行性加重，出现舌体肿胀后缀，堵塞喉口，或颈部肿胀，气管阻塞，呼吸困难，甚至休克昏迷时，应立即予以紧急处理，行气管插管或气管切开等辅助呼吸治疗。

OA 是急性缺血性卒中rt-PA 静脉溶栓后出现的一种罕见并发症，有潜在的致死风险，如果没有及时发现并对症治疗，则会出现不可逆的不良事件，因此作为临床神经科医生一定要了解这一罕见并发症并掌握其临床救治方法，以减少不良事件的发生。

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图1 病例1

图2 病例2