阿托伐他汀联合依折麦布对急性缺血性脑血管病短期迅速降脂的临床研究

2015-03-09高晓嵘,武丽芳,师宁等

实用临床医药杂志 2015年15期

高晓嵘, 武丽芳, 师宁, 薛艺东

(延安大学附属医院东关心脑病血管病区神经内科一病区, 陕西延安, 716000)

关键词:阿托伐他汀; 依折麦布; 急性缺血性脑血管病; 血脂

急性缺血性脑血管病是多发于中老年人群的临床急症，易导致患者出现死亡、残疾等不良预后。由于该类患者普遍存在血脂代谢异常，且这种异常也会对患者的预后产生不良的影响，因此纠正血脂代谢异常是该类患者的必要治疗手段。阿托伐他汀是临床上最为常用的调节血脂药物，具有降血脂、抗血栓、抗炎、抗氧化、稳定斑块等多重作用，可在缺血性脑血管病的治疗和预防中发挥积极的作用[1]。虽然他汀类药物能有效降低患者的血脂水平，但在单独应用常规剂量药物时，往往很难及时将患者的血脂水平降至目标水平，而在加大用药剂量或与贝特类等其他药物联用时，又会增加其肝脏毒性和肌病发生率[2]，这一问题限制了阿托伐他汀的临床应用前景。依折麦布是一种新型的调节血脂药物，特别是对于低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的调节效果最为显著，近年来已被应用于心血管疾病的临床研究之中，其有效性及安全性都得到了证实[3]。本研究针对阿托伐他汀联合依折麦布对急性缺血性脑血管病的短期迅速降脂效果进行了观察和分析，现将研究的具体情况报告如下。

1资料与方法

1.1　一般资料

选择2012年1月—2013年6月本院收治的急性缺血性脑血管病患者150例作为研究对象，纳入患者均符合第4届全国脑血管会议制定的急性缺血性脑血管病的相关诊断标准，所有患者均为初诊，自发病至入院时间少于72 h，排除入院前3个月内服用过调脂药、抗炎药、抗凝药的患者，排除合并有严重高血压、严重心肝肾功能损害、甲状腺功能亢进、严重感染性疾病、血液系统疾病的患者。在纳入的患者中，男82例，女68例，患者年龄为45～76岁，平均年龄为(62.4±7.9)岁。应用随机数据表将纳入的患者分为A组、B组、C组，每组50例。3组患者的年龄、性别构成、体质指数、吸烟史、饮酒史、血压、血糖、血脂等方面的差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2　治疗方法

所有患者入院后均根据其病情给予稳定血压、抗血小板凝集、预防脑水肿、血管扩张、溶栓等常规治疗，在此基础上，A组患者给予常规调节血脂治疗方案，即每日口服阿托伐他汀钙20 mg, B组患者给予强化调节血脂方案，即每日口服阿托伐他汀钙40 mg, C组患者给予联合调节血脂方案，即每日口服阿托伐他汀20 mg及依折麦布10 mg，在治疗期间保持用药前的饮食习惯和生活习惯，同时停用其他可能影响血脂的药物。

1.3　观察指标

于用药前及用药后第1、2、4周后采集所有纳入患者的清晨空腹静脉血标本，以3 000 r/min的速度离心15 min后提取血清置于-70℃冰箱中保存待测，应用全自动血液生化仪对血清中的甘油三酯(TG)、总胆固醇(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、LDL-C、谷丙转氨酶(ALT)、血肌酐(Scr)的水平进行检测和比较，应用ELISA法对血清中的超敏C反应蛋白(hs-CRP)进行检测和比较，应用放射免疫法对血清样本中的内皮素-1(ET-1)和一氧化氮(NO)水平进行检测和比较。

1.4　数据处理方法

本研究所有数据均应用SPSS 13.0统计软件包建立数据库并进行统计学分析，计量资料采用(均数±标准差)的形式表示，多时间点重复测量数据应用重复测量数据的方差分析进行处理，两两比较应用SNK法(q法)进行处理，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1　3组患者治疗前后短期血脂的比较

重复测量的方差分析结果显示，3组患者治疗前后的LDL-C、TC、TG水平，组间差异(不同处理组之间的差异)和组内差异(不同时间点的差异)及HDL-C水平的组内差异均有统计学意义(F=4.525～6.028,P<0.05)，而HDL-C水平的组间差异无统计学意义(F=0.627,P<0.05)。在用药后第1周至第4周，3组患者的LDL-C、TC、TG水平均较治疗前显著下降(q=3.268～4.927,P<0.05), C组或B组患者的LDL-C水平均显著低于A组(q=3.416～4.211,P<0.05); 在用药后第2周至第4周，C组患者的LDL-C水平显著低于B组(q=3.362、3.687,P<0.05), C组患者的TC水平显著低于A组或B组(q=3.566～4.138,P<0.05)，C组或B组患者的TG水平均显著低于A组(q=2.968～3.655,P<0.05); 在用药后第4周，B组患者的TC水平显著低于A组(q=3.402,P<0.05), C组患者的TG水平显著低于B组(q=3.527，P<0.05); 在用药后第2周至第4周，3组患者的HDL-C水平均较治疗前显著升高(q=2.845～3.017,P<0.05)，见表1。

表1　3组患者治疗前、后短期血脂的比较　mmol/L

与用药前比较，*P<0.05;与A组比较, #P<0.05; 与B组比较，△P<0.05; 与C组比较，▲P<0.05。

2.2　3组患者治疗前后hs-CRP、ET-1、NO水平的比较

重复测量的方差分析结果显示，3组患者治疗前、后的hs-CRP、ET-1、NO水平的组间差异(不同处理组之间的差异)和组内差异(不同时间点的差异)均有统计学意义(F=4.627～6.377,P<0.05); 在用药后第1周至第4周, 3组患者的hs-CRP、ET-1水平较治疗前显著下降(q=4.025～5.322,P<0.05), NO水平较治疗前显著上升(q=4.168～4.676,P<0.05), C组或B组患者的hs-CRP水平均显著低于A组(q=3.845～4.502,P<0.05); 在用药后第2周至第4周，C组患者的hs-CRP水平显著低于B组(q=3.055、3.465,P<0.05), C组或B组患者的NO水平显著高于A组(q=3.453～4.419,P<0.05), 其ET-1水平则均显著低于A组(q=3.044～3.537,P<0.05)，但B组与C组差异均无统计学意义(q=0.422～1.038,P>0.05), 见表2。

2.3　3组患者治疗前后ALT、Scr水平的比较

3组患者治疗前后的Scr水平的组间差异和组内差异均无统计学意义(F=0.627、0.845,P<0.05), 而ALT水平的组间差异和组内差异均有统计学意义(F=3.845、4.593,P<0.05); 在用药后第1周至第4周，3组患者的ALT水平均较治疗前出现了升高(q=3.467～4.365,P<0.05), 而且在用药第2周时，B组患者的ALT水平显著高于A组或C组(q=3.628、3.752,P<0.05), 而A组患者与B组患者的ALT水平的差异无统计学意义(q=0.264,P>0.05), 见表3。

表2　3组患者治疗前、后hs-CRP、ET-1、NO水平的比较

与用药前比较, *P<0.05; 与A组比较, #P<0.05; 与B组比较, △P<0.05; 与C组比较，▲P<0.05。

表3　3组患者治疗前、后ALT、Scr水平的比较

与用药前比较, *P<0.05; 与A组比较, #P<0.05; 与B组比较，△P<0.05; 与C组比较，▲P<0.05。

3讨论

血脂代谢异常是与颈动脉斑块形成和稳定性下降以及缺血性脑血管病发生密切相关的危险因素[4]，应用调节血脂药物对缺血性脑血管病患者进行预防和治疗，可改善其5年生存率、脑卒中再发率和心脑血管事件发生率等指标[5]。

阿托伐他汀是一种羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，自从1978年于美国诞生后就被广泛应用于血脂代谢异常类疾病的治疗。阿托伐他汀进入体内后不需代谢即可发挥其生物活性，具有见效快、作用强、持续时间长等优点。目前的临床研究已证实，阿托伐他汀可有效地降低血脂水平。同时，阿托伐他汀还具有影响细胞信号转导及细胞增殖、抑制炎性反应、稳定斑块、保护血管内皮功能等多项生物活性，因而可在缓解机体炎症反应、修复血管内皮、防止血栓形成等方面发挥作用[6-7]。因此，以他汀类药物为核心的调节血脂治疗方案已成为治疗高脂血症及预防动脉粥样硬化性疾病的基石。大量的临床研究[8]已证实，他汀类药物能够预防继发性心脑血管事件的发生、降低心脑血管疾病的发病率及病死率，并且在心脑血管疾病的发生和发展过程中发挥改善内皮功能、抗氧化、抗炎、抗血小板活性、稳定和改变斑块成分等重要作用。阿托伐他汀的调脂抗炎作用还具有明显的剂量依赖性，当加大给药剂量时，其改善血脂作用也会加强，而且针对脂联素和CRP、肿瘤坏死因子-α及白细胞介素-6等炎症因子的改善作用也更强[9]。但是，阿托伐他汀的疗效在不同的人群中会产生较大的差异，目前的研究[10]已证实，药物相关基因多态性可能是造成阿托伐他汀的药动学特征不一致的主要原因之一，因此在临床上阿托伐他汀时也要注意个体化差异的问题。

在缺血性脑血管病的治疗和预防中，阿托伐他汀也是常规用药之一，它可通过多种作用机制减轻或预防脑水肿、脑损伤的发生，并通过降低血脂及血管保护作用预防卒中的再发，因此，很多临床医生将其作为治疗和预防缺血性脑卒中的重要药物[11], 但较高剂量的阿托伐他汀也会产生显著的肝脏毒性，这限制了其临床应用，因此，研究者近年来开始寻找应用常规剂量联合用药方案来达到提高疗效的目的。依折麦布是一类新型肠道胆固醇吸收抑制剂，可通过抑制食物和胆汁中的胆固醇和植物甾醇在小肠的吸收来减少胆固醇向肝脏的转运，从而降低肝脏中胆固醇的储存量、提升血液中胆固醇的清除率，最终达到降低血浆胆固醇水平的效果[12]，依折麦布在单独用药时能稳定降低血浆LDL-C水平，并可通过肝肠循环获得较长的作用时间，而且其特殊的代谢途径又使它与其他药物的相互影响较少，并可与其它降脂药物进行联合应用。依折麦布与他汀类药物联合应用时可发挥良好的降脂作用，联合氯贝丁酯类、烟酸类、胆酸螯合树脂类等其他降脂药物同样可获得良好的耐受性和临床疗效。此外，依折麦布联合他汀类药物还能够达到降低炎症因子水平、减少血小板聚集、保护内皮功能、抗动脉硬化等目的[13]。本研究结果显示，治疗后3组患者的LDL-C、TC、TG水平均得到改善(q=3.268～4.927,P<0.05)，但在用药后第2周，3组患者的HDL-C水平才出现了显著的升高(q=2.845～3.017,P<0.05), 同时，从用药后第2周开始, C组患者的LDL-C、TC水平均低于B组(q=3.36～4.138,P<0.05)，在用药后第4周, C组患者的TG水平显著低于B组(q=3.527,P<0.05), 这说明应用常规剂量阿托伐他汀联合依折麦布治疗急性缺血性脑血管病，能够更加快速地降低患者的LDL-C、TC水平、TG水平，其作用优于大剂量阿托伐他汀强化治疗方案，但对于HDL-C水平的增效作用不显著；治疗后3组患者的hs-CRP、ET-1水平较治疗前显著下降(q=4.025～5.322,P<0.05), NO水平较治疗前显著上升(q=4.168～4.676,P<0.05), 而且从用药后第2周开始, C组患者的hs-CRP水平显著低于B组(q=3.055、3.465,P<0.05), 但B组与C组患者的NO、ET-1水平的差异均无统计学意义(q=0.422～1.038,P>0.05), 说明应用常规剂量阿托伐他汀联合依折麦布治疗急性缺血性脑血管病，可更加快速地降低患者的hs-CRP等炎症因子水平，缓解炎症反应，其作用优于大剂量阿托伐他汀强化治疗方案，但改善ET-1和NO等内皮功能指标的增效作用不显著; 3组患者治疗前、后Scr水平的差异无统计学意义(F=0.627、0.845,P<0.05)，在用药后3组患者的ALT水平均出现了显著升高(q=3.467～4.365,P<0.05), 而且在用药第2周时，B组患者的ALT水平显著高于A组或C组(q=3.628、3.752,P<0.05), 而A组患者与B组患者的ALT水平的差异无统计学意义(q=0.264,P>0.05)，说明应用常规剂量阿托伐他汀联合依折麦布治疗急性缺血性脑血管病，其安全性与单独应用常规剂量阿托伐他汀方案相近，而大剂量阿托伐他汀强化治疗方案则会显著增加其肝脏毒性。

综上所述，应用常规剂量阿托伐他汀联合依折麦布治疗急性缺血性脑血管病，可迅速降低患者的LDL-C、TC、TG等血脂指标和hs-CRP等炎症因子指标，而且可避免大剂量阿托伐他汀强化治疗引起的肝脏毒性加剧，但对于提高HDL-C水平和改善血管内皮功能的增效作用并不显著。

参考文献

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