噻托溴铵治疗慢性阻塞性肺疾病有效性和安全性的Meta分析Δ

任艳平，石 蕊，张 睿，王 倩，李 岑，卢丹丹，赵可新（中国石油天然气集团公司中心医院，河北廊坊 065000）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以气道受限为特征的肺部疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展，是可以预防和治疗的疾病[1]。由于机体自身防御和免疫功能的降低以及外界各种有害因素的影响，COPD常反复发作，其患病率、病死率高，社会经济负担重，已成为重要的公共卫生问题。支气管舒张药是控制COPD症状的重要治疗药物，主要包括β2受体激动药和抗胆碱能药[2]。噻托溴铵是新一代长效抗胆碱药，选择性作用于M3和M1受体，作用长达24 h 以上，因此仅需每日使用1次，患者依从性较好。本研究首次对国内外已公开发表的噻托溴铵治疗COPD 的疗效和安全性的临床随机对照试验（RCT）进行Meta分析，以为其临床治疗提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准包括：（1）RCT；（2）研究对象为2011 年修订版指南[3]确诊的COPD 患者，年龄与性别不限；（3）干预措施：试验组患者给予噻托溴铵治疗，对照组患者给予安慰剂治疗，均采用吸入给药方式。（4）结局指标：以第1 秒用力呼气容积（FEV1）为主要疗效结局指标，以用力肺活量（FVC）、圣乔治呼吸问卷（SGRQ）得分、COPD 急性加重率为次要疗效结局指标，以口干发生率为安全性结局指标。

排除标准包括：（1）重复发表的文献和综述文献；（2）未提及使用随机方法以及未设立对照组的临床疗效试验。

1.2 文献检索

计算机检索Medline、EMBase、PubMed、Cochrane 图书馆、中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库、万方数据库，检索时限为各数据库建库起至2013 年9 月。英文检索词为：“Tiotropium bromide”“Chronic obstructive pulmonary disease”“COPD”“RCT”“Placebo”；中文检索词为：“噻托溴铵”“慢性阻塞性肺疾病”“随机对照试验”“安慰剂”。

1.3 资料提取和质量评价

1.3.1 资料提取 由两位评价员独立进行。首先阅读文章题目和摘要，将与纳入标准明显不符合的试验排除后，对可能符合纳入标准的文献阅读全文，以确定是否最终纳入。然后两位评价员交叉核对纳入试验的结果。意见不一致时通过讨论或征求第三方意见解决。提取内容包括：①纳入研究的基本信息：文献名称、作者、来源、国家等；②文献特征：试验设计、随访时间、随机化方法、分配方案隐藏方法、盲法等；③干预措施；④结局指标：纳入研究中报道的所有的结局指标；⑤研究结果：定性结果、定量结果、不良反应事件。

1.3.2 质量评价 采用Cochrane 协作网推荐的由方法学家、编辑和系统评价员共同制定的新的“偏倚风险评估”，包括6个方面内容：①随机分配方法；②分配方案隐藏；③对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法；④结果数据的完整性；⑤选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。针对每一项研究结果，对上述6条作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相关信息或偏倚情况不确定）的判断。

1.4 统计学方法

采用Cochrane 协作网提供的Rev Man 5.0 统计软件进行统计学分析。计量资料采用均数差（MD），计数资料采用相对危险度（RR），两者均以95%可信区间（CI）表示并进行同质性检验。如果各研究间无统计学异质性（P＞0.05，I2＜50%），采用固定效应模型对各研究进行Meta分析；反之，则采用随机效应模型进行分析。异质性明显时首先分析异质性来源，去除异质性大的研究后再用固定效应模型分析。对不能应用随机效应模型的试验，进行描述性分析。

2 结果

2.1 纳入研究基本信息

根据检索策略进行文献检索，共检索出文献4 558 篇，通过阅读题目和摘要进行初筛，排除文献4 540篇；对可能纳入的文献阅读全文，并由文献追溯获得1 篇，最终纳入19 篇（项）RCT[4-22]，合计16 318 例患者。纳入研究的患者最多有3 535例，最少有83例，疗程为4～192周。

2.2 纳入研究质量评价

所有文献均对随机方法和随机分配方案的隐藏进行了描述，6 项研究未报道失访人数及失访原因[6，11，13-14，18，22]。所有纳入研究基线可比。所有的文献均有明确的疾病诊断标准，多采用中华医学会呼吸病分会制定的《COPD 诊疗规范》或符合《COPD全球倡议》的诊断标准（GOLD）。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 FEV110项研究报道了FEV1[6-7，9，11，13-14，18，20-22]，各研究间无统计学异质性（P＝0.24，I2＝21%），采用固定效应模型分析，详见图1。Meta分析结果显示，试验组患者FEV1显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义[MD＝0.13，95%CI（0.12，0.14），P＜0.001]。

2.3.2 其他指标 各项次要疗效结局指标的Meta 分析结果详见表1。

图1 两组患者FEV1值的Meta分析森林图Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of FEV1in 2 groups

表1 各项次要疗效结局指标的Meta分析结果Tab 1 Results of Meta-analysis of efficacy for the other indexes

2.3.3 口干发生率 8项研究报道了口干发生率[4-6，10，18，20-22]，各研究间无统计学异质性（P＝0.21，I2＝21%），采用固定效应模型分析，详见图2。Meta 分析结果显示，试验组患者口干发生率显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义[RR＝3.8，95%CI（3.03，4.76），P＜0.001]。

图2 两组患者口干发生率的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of dry mouth in 2 group

2.4 敏感性分析

依次将各指标中大样本和结果差异较大的试验剔除后再重新进行Meta分析。结果显示，剔除前、后的分析结果差异无统计学意义，说明本研究稳定性较好。

2.5 发表偏倚分析

以FEV1为指标，使用Rev Man 5.0软件对纳入的文献绘制倒漏斗图，详见图3。结果显示，倒漏斗图左右基本对称，提示无明显发表偏倚，结果较可靠。

图3 FEV1的倒漏斗图Fig 3 Inverted funnel plot of FEV1

3 讨论

噻托溴铵主要适用于COPD的维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿、伴随性呼吸困难的维持治疗及急性发作的预防。本次Meta 分析共纳入了19 项RCT，结果显示，试验组患者FEV1、FVC、SGRQ 得分和COPD急性加重率显著优于对照组。安全性方面，试验组患者口干发生率显著高于对照组，提示该药安全性有待提高。

噻托溴铵是一个长效、特异性的抗毒蕈碱药物，通过与支气管平滑肌上的毒蕈碱受体结合，可抑制由副交感神经末梢释放的乙酰胆碱所导致的胆碱能效应（支气管收缩）。作为四价铵抗胆碱能药物，噻托溴铵在吸入给药时具有局部（支气管）选择性，由此可达到局部治疗效果而不产生全身性抗胆碱能作用。尽管纳入的研究在方法学质量方面存在随机方法不明、分配隐藏不清楚、盲法实施不明确等不足之处[1]，但仍然可以为噻托溴铵的临床有效性和安全性提供参考。

本文仅分析了噻托溴铵对比安慰剂治疗COPD的疗效，而噻托溴铵与其他治疗COPD药物的比较结果尚不确定，疗效需进一步开展相关的原始研究予以证实。目前，国内外对噻托溴铵不良反应的研究并不广泛，本文只选取了口干作为不良反应结局指标。由于COPD为慢性疾病，病程长、疾病进展缓慢，多合并有情绪和心理等方面的变化，因此噻托溴铵治疗COPD的安全性更需要进一步的综合研究分析。

综上所述，噻托溴铵治疗COPD疗效较好，但易引起口干的不良反应。受纳入研究方法学的限制，该结论有待大样本、高质量的RCT进一步验证。

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