中药熏洗治疗奥沙利铂化疗后神经毒副反应疗效观察

2015-03-08程小伟,文洽先,朱娅等

实用临床医药杂志 2015年24期

程小伟, 文洽先, 朱娅, 张振勇

(江苏省无锡市第三人民医院, 江苏无锡, 214000)

关键词:奥沙利铂; 神经毒副反应; 中药熏洗

近年来，随着经济的发展和生活方式发生改变，特别是饮食结构的改变，中国大肠癌的发病率逐年提高，年增长率达到了4.7%[1]。由于大肠癌早起缺乏特异性症状，临床就诊的患者多数已是晚期。奥沙利铂为左旋反式二氨环己烷草酸铂，是大肠癌辅助化疗和姑息化疗的主要药物，其在体液中通过非酶反应取代不稳定的草酸盐配体，转化为具有生物学活性的一水合和二水合1，2-二氨基环已烷铂衍生物，这些衍生物可与DNA形成链内和链间交联[2]，抑制DNA的复制和转录。同时，铂类可作为免疫原来诱导肿瘤细胞内的免疫反应，出发γ-干扰素产生并通过TLR-4与DC发挥作用[3]，从而发挥抗肿瘤的作用。近年来，本科应用中药熏洗来治疗奥沙利铂引起的神经毒副反应，取得的一定的疗效，现将结果总结报告如下。

1资料与方法

1.1　一般资料

本研究选取2013年1月—2015年7月在本院住院治疗的结直肠腺癌患者，纳入患者中出现奥沙利铂所致外周神经毒副反应62例，其中男33例，女29例，随机分为治疗组和对照组。其中治疗组男17例，女14例，年龄42～69岁，平均(56.68±8.32)岁；对照组男16例，女15例，年龄41～71岁，平均(55.36±8.74)岁。2组在年龄、性别、ECOG评分以及肿瘤病理分型、肿瘤分期、神经毒副反应严重程度等方面差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。入组标准: ① 组织学或细胞学确诊为恶性肿瘤; ② 东部肿瘤协作组织ECOG评分≤2分; ③ 化疗前血常规、肝肾功能以及生化指标基本正常，化疗后出现Ⅰ度及以上的神经毒副反应; ④ 既往未接受有神经毒副反应药物化疗; ⑤ 预期生存期大于6个月。排除标准: ① 存在手足部皮肤疾病或有药物食物接触过敏者; ② 同时接受其他可引起神经毒副反应反应药物治疗者; ③ 原本患有神经系统疾病者或糖尿病患者。

1.2　治疗方法

2组均采用FOLFOX或XELOX方案化疗，并接受相同的常规对症治疗。奥沙利铂注射液(齐鲁制药有限公司，规格：50 mg，国药准字：20093167)溶于5%葡萄糖注射液500 mL，静脉滴注时间大于2 h，使用48 h内避免冷水洗漱以及接触冰冷物品。对照组接受温水洗浴，研究组接受中药熏洗活血通络，每次半小时，每天早晚2次，3 d为1个疗程。中药方：当归30 g，艾叶30 g，薏苡仁30 g，赤芍30 g，川穹18 g，黄芪30 g，炒苍术20 g，白术20 g, 伸筋草30 g，徐长卿30 g，川牛膝30 g, 牛膝30 g。加热水至1 000 mL,温度45～50 ℃, 浸泡双手双足，患者接受2个疗程中药熏洗治疗后进行治疗效果评价。

1.3　疗效评价

根据NCI(美国国立癌症研究所)周围神经毒性反应标准分级：0级：无症状；1级深反射消失或感觉异常(包括麻刺感)，不影响功能；2级：客观感觉丧失或感觉异常(包括麻刺感)，影响功能，但不影响日常生活；3级：感觉丧失或感觉异常，影响日常生活；4级：持续感觉丧失，并影响功能。疗效判断[4]：治愈：症状完全消失；有效：神经毒性分级下降1级及以上；无效：经2个周期治疗后神经毒性分级无下降或上升。总有效率=治愈+有效。

1.4　统计学处理

数据采用SPSS 19.0软件进行统计学处理与分析，总体率比较采用卡方检验，计量资料采用t检验，计数资料采用秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1　一般资料比较

2组患者在一般资料对比差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1　治疗组和对照组一般资料比较

2.2　治疗疗效比较

治疗组总有效率77.40%，其中治愈率45.20%，对照组总有效率45.20%，其中治愈率19.20%，2组总有效率及治愈率差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2　2组治疗效果比较

与对照组比较，*P<0.05。

3讨论

作为第3代铂类化疗药物，目前奥沙利铂在临床上应用非常广泛，已经作为多种恶性肿瘤的一线治疗药，对一些顺铂以及卡铂耐药的患者仍有一定的疗效，其副反应一般较轻，患者耐受性相对较好，其最常见的为周围神经毒性。奥沙利铂的神经系统毒性具有蓄积性以及剂量限制性，主要表现在外周神经病变，通常表现为肢体末端感觉障碍和/或感觉异常等，可伴有疼痛性痉挛，冷刺激可激发，在治疗间期，症状通常会减轻。虽然外周神经毒副反应的症状是可逆的，但短时间内不会消退，可持续相当长时间，且随着治疗周期的增加，症状也会逐渐加重，影响了部分患者化疗的顺利实施，未达到理想的治疗效果。因此，减轻神经毒副反应，进行防治尤为重要。目前的医疗条件下，尚未发现有效的预防措施及治疗方法，如何预防和减轻奥沙利铂的神经毒副反应，已成为目前临床工作中的一大难题。

根据临床特点的不同，奥沙利铂的周围神经学毒副反应可分为2类[5]: ① 急性毒性，可能奥沙利铂诱导产生的神经元细胞离子通道损伤所致，包括钠离子电压门控通道[6]以及小电导钙激活型钾通道[7]，有报道[8]称钙镁离子通道也可通过影响钠离子通道的状态来参与神经毒副反应的发生。大多表现为冷刺激后的迅速发作的感觉异常或迟钝，或原有类似的症状加重，通常于给药后1～2 d内出现，大部分7 d内消失; ② 慢性毒性，可能与奥沙利铂在脊髓神经元细胞内剂量蓄积，进而损伤DNA，促进细胞凋亡有关，大多表现为周围神经支配区的感觉缺失、麻痹以及功能障碍等，但与急性毒性不同，冷刺激后症状一般不会加重。随着化疗周期的增加，药物累积剂量也随之增多，其毒副反应的发生率以及严重程度也增加。国外报道[9]奥沙利铂联合CF/5-Fu的神经毒副反应发生率达68%，而国内的报道[10]发生率高达90%左右。有研究[11]报道奥沙利铂神经毒副反应的发生率以及严重程度与是否联合使用CF/5-Fu化疗无明显相关性。所以，本研究FOLFOX方案或XELOX方案化疗所导致的神经毒副反应可以认为是奥沙利铂所导致。

目前，奥沙利铂所致的神经毒副反应的发病机制尚不明确，尽管对于大部分患者，停用奥沙利铂后，神经毒性反应会得到缓解，但也失去了接受有效治疗的机会。现阶段，尚无有效的药物可以对奥沙利铂的神经毒副反应进行有效的预防及治疗，虽然国内部分报道[12]称钙镁可以增加细胞膜稳定性，对神经毒性有一定的防治作用，在最近完成的一项临床研究中发现，钙镁制剂联合谷胱甘肽对奥沙利铂引起的神经毒副反应反应无预防作用，毒副反应的发生率差异无统计学意义(P>0.05)。

祖国传统医学认为奥沙利铂所致神经毒副反应反应归属于“血痹症”，中医辨证[13]认为其病机为“气虚血瘀，寒凝络阻”，其中气虚为本，瘀毒为标，血瘀络阻，不荣四末而见四肢末端麻木、感觉障碍；卫气虚败，则遇风寒加重；更有血不荣筋，出现肢体功能障碍。本研究以“活血化瘀、温经通络”为方，通过调节免疫和改善微循环，药剂经皮肤吸收进入人体，可避免药物内服引起的胃肠道反应以及肝脏毒性，从而达到内病外治的目的。中医熏洗源远流长，早在《黄帝内经》中就有关于这方面的记载。鲍黎等[14]报道，中药熏洗可有效治疗奥沙利铂引起的神经毒副反应，减轻症状。张静[15]研究报道，中药通经活血散可有效减轻患者的神经毒副反应(P<0.05)，并能够提高KPS评分(P<0.05)。本科在传统医学理论指导和长期临床实践中应用中药熏洗四肢用于治疗奥沙利铂导致的神经毒副反应反应，取得了一定的临床效果，而且简单方便、安全、费用低等优点，值得在临床进一步推广。

随着奥沙利铂在临床的应用越来越广泛，对其外周神经毒副反应的研究也越来越多，目前，国内报道[16]奥沙利铂不同厂商生产的产品之间的不良反应率无显著差异，故本研究选取了国产品牌，性价比高，更适合广大普通老百姓[17-18]。虽然祖国医学在治疗奥沙利铂所致的神经毒副反应方面具有较大的优势[19-20], 但大多数仍停留在临床观察阶段，主要为医者的经验性用药，缺乏进一步大规模的研究

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