抗磷脂综合征患者脑脊液单纯疱疹1型病毒和巨细胞病毒抗体阳性病例分析*

夏　婷　朱　琴　张　菊　高　洁　赵东宝，#

dongbaozhao@163.com

抗磷脂综合征患者脑脊液单纯疱疹1型病毒和巨细胞病毒抗体阳性病例分析*

夏婷1朱琴1张菊2高洁2赵东宝2，#

dongbaozhao@163.com

【摘要】目的：报道4例与抗磷脂综合征(APS)患者脑脊液有关病毒抗体的阳性结果。方法：检测4例确诊APS患者脑脊液中单纯疱疹1型病毒(HSV-1)和巨细胞病毒(CMV)抗体，结合临床及影像学资料，分析其与APS发病的关系。结果：4例患者脑脊液HSV-1-IgG、CMV-IgG均为阳性，HSV-1-IgM、CMV-IgM均为阴性；例1、例2血清HSV-1-IgG、CMV-IgG阳性，例3、例4阴性；例1、2、3抗心磷脂抗体(aCL)血清水平>12RU/ml；例4检出抗β2糖蛋白1(β2GP1)抗体。结论：初步提示HSV-1和CMV感染与APS可能存在相关性。

【关键词】抗磷脂综合征；单纯疱疹1型病毒；巨细胞病毒；抗心磷脂抗体；脑脊液

Past HSV-1 and CMV Intracranial Infection Associated with Antiphospholipid Syndrome

XIA Ting1，ZHU Qin1，ZHANG Ju2, GAO Jie2, ZHAO Dong-bao2，#

1The Second Military Medical University Xiangyin Rd Retired Cadres Sanitarium, Shanghai 200433, China;2Department of Rheumatology and Immunology，Changhai Hospital，The Second Military Medical University，Shanghai 200433，China；#Corresponding author

【Abstract】Objective: We reported the associated virus antibodies in cerebrospinal fluid from 4 patients with antiphospholipid syndrome (APS). Method: We detected the antibody of HSV-1 and CMV in cerebrospinal fluid from four patients who were diagnosed with APS and analyzed its relationship with the onset of the APS combined with clinical and imaging data. Results: CSF HSV-1-IgG and CMV-IgG of the four patients are all positive, HSV-1-IgM and CMV-IgM negative. Case 1 and case 2 serum HSV-1-IgG, CMV-IgG is positive, case 3 and case 4 negative.3 cases of aCL> 12 RU/ml while anti-beta 2 glycoprotein 1 antibody(β2GP1) was detected in case 4. Conclusion: This study preliminary suggest the correlation of HSV-1 and CMV infection and APS.

【Key words】Antiphospholipid syndrome; HSV-1; CMV; Anticardiolipin antibody; Cerebrospinal fluid

抗磷脂综合征(Antiphospholipid Syndrome，APS)的病因尚不明确，临床上表现以动脉、静脉血栓形成、病态妊娠和血小板减少等单独或共同存在，伴有血清中抗磷脂抗体(Antiphospholipid Antibody, aPL)或狼疮抗凝物持续高效价阳性。现有文献只在血清中检测到多种病毒抗体阳性，并考虑与抗磷脂抗体形成相关[1]，尚未见到脑脊液中有关病毒抗体的报道。笔者对本院收治的4例APS患者进行了脑脊液单纯疱疹1型病毒(Herpes Simplex Virus Type-1，HSV-1)、巨细胞病毒(Cytomegalovirus，CMV)IgG、IgM抗体检查，结果表明，4例APS患者均呈HSV-1-IgG和CMV-IgG抗体阳性，提示这两种病毒的既往颅内感染可能与APS相关。结果报道如下。

1病例来源和临床资料

1.1　病例来源和诊断标准

2011-01-06在本院住院确诊为APS患者4例，男1例，女3例，年龄分别为50岁、47岁、33岁及18岁。诊断符合2006年修订的APS分类诊断标准[1]。均排除系统性红斑狼疮(SLE)或其它自身

免疫性疾病。4例患者分别合并有脑梗死[2]、 颅内病毒感染[3]、子宫腺肌瘤[4]等。

1.2　临床资料

病例1，男性，50岁。寒战、干咳10天，发热5天，嘴角右歪伴左手不利2天入院。体格检查：T39.2℃，左侧鼻唇沟变浅，示齿时口角偏右，左上肢肌力4级，左手运动觉减退，间歇性跛行。实验室检查，脑脊液：免疫球蛋白G(IgG)65.5 mg/L(升高，↑)；腺苷脱氨酶3U/L(降低，↓)；24h鞘合成率74.2mg/L(↑)；细胞总数460×106/L(↑)，白细胞数(WBC)41×106/L(↑)，多核89%(↑)，单核11%。血清(或血浆)：HSV-1-IgG和CMV- IgG阳性；抗心磷脂抗体(aCL)120RU/ml(↑)；类风湿因子(Rheumatoid Factor,RF)586IU/ml(↑)；血清淀粉样蛋白A(Serum Amyloid A,SAA) 166mg/L(↑)；D-二聚体(D-Dimer，D-D)1.41μg/ml(↑)。全血：WBC 3.14×109/L(↓)，N85%(↑)，L14%(↓)，血小板数(PLT)241×109/L；血沉109mm/h(↑)；C反应蛋白58.4mg/L(↑)；脑钠肽(Brain Natriuretic Peptide ,BNP)1360pg/ml(↑)。影像学检查：CT：右侧颞枕叶低密度影，考虑脑梗可能性大。MRA：右侧大脑中动脉M1、M2交界处略窄，右侧额颞叶交界区脑梗。MRI：右侧额颞叶交界皮层区新鲜脑梗。诊断为APS、脑梗死。给予甲泼尼龙冲击，低分子肝素、阿司匹林、前列地尔、右旋糖酐及抗生素治疗。

病例2，女性，33岁。头痛、发热伴恶心、呕吐10天，头晕1天入院。头痛以两侧颞部跳痛为主，非喷射性呕吐，T38℃，有自然流产史。实验室检查，脑脊液：总蛋白1.28g/L(↑)，白蛋白(Alb)770 mg/L(↑)，氯化物119mmol/L(↓)，腺苷脱氨酶7U/L，IgG109 mg/L(↑)，24h鞘合成率189.9mg/L(↑)，潘氏蛋白阳性，细胞总数620×106/L(↑)，WBC 380×106/L(↑)，多核25%，单核75%。血清(或血浆)：HSV-1-IgG和CMV-IgG阳性；aCL36.8RU/ml(↑)；D-D 1.72μg/ml(↑)；抗结核抗体阴性；梅毒抗体阴性。全血：WBC 21.1×109/L(↑)，L 5%(↓)，N 93%(↑)，PLT 239×109/L；C反应蛋白10.2 mg/L(↑)；血沉8mm/h。影像学检查：MRV：左侧横窦小血栓。诊断为APS、颅内病毒感染。给予甲强龙冲击，更昔洛韦、华法林、胞磷胆碱治疗。

病例3，女性，47岁。头昏、头痛、视物不清1月，痛经伴经量增多2年入院。实验室检查，血清(或血浆)：HSV-1-IgG和CMV-IgG阴性；aCL 16.6μ/ml(↑)，间隔复查26.2μ/ml；D-D 3.14μg/ml(↑)；纤维蛋白原/纤维蛋白降解产物 (Fibrin/ Fibrinogen Degradation Products，FDP)10.3mg/L(↑)；IgG15.3g/L(↑)。全血：WBC 5.84×109/L，N78%(↑)，L14%(↓)，PLT 377×109/L(↑)。影像学检查：MRV：左侧大脑中动脉M1段轻度硬化，窦汇区及左侧横窦充盈缺损，局部小血栓可能。B超：子宫前壁明显增粗增厚。诊断为APS、子宫腺肌病。给予前列地尔治疗。

病例4，女性，18岁。2月前感冒后左侧头顶阵发性刺痛伴呕吐，T37.5℃，治疗后好转。1月前出现头晕、呕吐伴全身乏力入院。有小儿单纯疱疹病毒脑炎史，遗留症状性癫痫。实验室检查，脑脊液：氯化物119mmol/L(↓)；Alb276 mg/L(↓)；IgG55.3mg/L(↑)；24h鞘合成率81.9mg/L(↑)；潘氏蛋白阳性；颅内压>300mmHg。血清(或血浆)：HSV-1-IgG和CMV-IgG阴性；抗β2-糖蛋白1(β2-GP1) IgM抗体阳性；D-D 1.72μg/ml(↑)；抗结核抗体阴性，梅毒抗体阴性。血常规正常。皮肤病理活检：真皮浅层小血管周围少许炎细胞浸润，管腔内未见血栓。电镜：皮肤组织上皮层细胞结构清楚，上皮下胶原纤维排列整齐，毛细血管壁较厚，结构紊乱，部分小血管管腔闭塞。影像学检查：CT：双侧大脑半球广泛异常信号(可能为感染性病变)，左侧颞叶软化灶形成。MRA：左侧大脑中动脉狭窄，左颞顶叶大面积脑梗塞，大部分病灶软化，双基底节区及大脑皮层区多发腔梗。诊断为APS、脑梗死。给予甲强龙冲击，华法林、甘露醇、甘油果糖及抗生素治疗。

1.3　检测指标和方法

4例患者确诊APS后即行腰椎穿刺采集脑脊液，同时静脉采血分离血清待检。脑脊液病毒抗体和血液中相关抗体检测均采用固相酶联免疫吸附法(ELISA)，HSV-1-IgG、CMV-IgG为间接法，HSV-1-IgM、CMV-IgM为捕获法，试剂由美国美德声公司提供(批号：0610、0610-2、0710、0810)。aCL-IgA/G/M和抗β2-GP1均为间接法，试剂由德国欧蒙公司提供(批号：E101227AO、E110112BD)，酶标仪为美国thermo公司提供(MK3型)，洗板机为中国科华公司产品(ST-36W型和PW-960型)。上述指标中的定性检测均设阴、阳性对照和质控，定量检测根据标准品的平均吸光度值计算参考范围上限(cut-off)，aCL-IgA/G/M的cut-off为12RU/ml。前述病例资料中的检测内容均按临床常规方法。所有检测均征得患者同意，并签署知情同意书。

2结果

4例伴HSV-1和CMV既往感染的APS患者临床诊断和实验室特异性指标检测结果见表1。4例患者脑脊液HSV-1-IgG和CMV-IgG均为阳性，HSV-1-IgM、CMV-IgM、HSV-2-IgG、HSV-2-IgM、风疹病毒(rubella virus，RV)均阴性。病例1和病例2血清HSV-1-IgG和CMV-IgG阳性，病例3和病例4阴性。病例1、2、3的aCL检测值均明显高于参考范围；病例4的β2GPI-IgM为阳性。

表1　4例APS患者脑脊液有关抗体和血清/浆

3讨论

APS于1983年由Hughes等[5]首次提出，故又称Hughes综合征，是一种自身免疫性疾病，临床表现为反复发生的动、静脉血栓，习惯性流产和血小板减少等，同时有抗磷脂抗体存在(主要为狼疮抗凝物质和抗心磷脂抗体)的实验室证据。APS患者合并感染会导致灾难性抗磷脂综合征(CAPS)[6]，特征是激进性地出现多器官衰竭，包括肾、肺、脑、心脏、肠胃、皮肤或血栓形成，有致死危险[7]。

APS的临床病例对照研究和实验室指标观察已有很多，有研究[8]报道97例血栓合并急性巨细胞病毒感染患者中，2/3(64/97)为非免疫功能抑制,其中13例(13/64,20.30%)发展为瞬时性或永久性APS；5项病例对照研究[9-13]显示，aCL阳性率在乙型肝炎患者组为24.15% (85/352)，而对照组为1.70%(9/525)；Malnick等[14]报道一例慢性丙肝患者合并了腔隙性脑梗死及aCL阳性。Munoz-Rodriguez等[15]报道88例确诊APS(其中54例为原发性)患者中有2例抗丙肝病毒抗体阳性，但血清中没有检测到病毒载量，而对照组抗丙肝病毒抗体阳性率为1.00%。还有7项病例对照研究[6-9，16-21]显示，aCL阳性在艾滋病患者组占46.50% (320/688)，而对照组为1.98% (8/404)。但尚未见到通过检测脑脊液中有关病毒抗体分析病毒感染与APS关系的报道。

本文是首篇在脑脊液中检测到相关病毒抗体、初步提示APS与患者既往病毒感染有关的病例报道。HSV属于疱疹病毒科a病毒亚科，根据抗原性的差别将该病毒分为HSV-1型和2型，HSV-1主要由口唇病灶获得，可引发疱疹性脑膜炎。CMV属于疱疹病毒家族中的一员，CMV 感染常见于器官移植、骨髓移植和艾滋病等免疫抑制患者。本文病例检测结果表明，4例APS患者脑脊液中HSV-1-IgG、CMV-IgG均为阳性，例1、例2血清抗体亦为阳性，但例3、例4的血清抗体为阴性，提示脑脊液病毒抗体并非来自血液，而是中枢神经系统感染产生的病原体特异性抗体，故此推测HSV和CMV两种病毒的既往感染与APS发病相关的可能性极大。期望有多中心、大样本实验予以确证。

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夏婷(1985-)，女，汉族，硕士，医师，研究方向：老年医学

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作者简介：本文第一

[中图分类号]R593.2

[文献标识码]A

[文章编号]1005-1740(2015)04-0064-04

doi：10．3969／j．issn．1005－1740．2015．04．016

*[基金项目]国家自然科学基金项目(81273284)

本文2015-08-13收到，2015-09-02修回

微循环学杂志，2015，25（4）：64－67

© 2015 CHINESE JOURNAL OF MICROCIRCULATION