沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的疗效及对血清相关指标的影响

段俊虎

作者单位：441000 湖北医药学院附属襄阳医院

沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的疗效及对血清相关指标的影响

段俊虎

作者单位：441000 湖北医药学院附属襄阳医院

【摘要】目的探讨沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的疗效及其对血清相关指标的影响。方法将90例多发性骨髓肿瘤患者按照入院顺序随机分为2组，各45例。对照组患者接受VAD方案化疗，观察组患者则采用沙利度胺联合VAD方案，比较2组间疗效差异以及疾病相关指标差异。结果2组患者间疗效等级比较，差异有统计学意义；观察组总有效率为75.56%，显著高于对照组的51.11%(P<0.05)。治疗后第8、16周，观察组患者血清β2-MG、M蛋白水平及骨髓浆细胞含量、ESR显著低于对照组，血红蛋白含量显著高于对照组；观察组CRP、IL-6、TNF-α和 sFas水平显著低于对照组，IL-33水平显著高于对照组，P<0.05。结论沙利度胺能调节MM疾病相关因子的表达，改善MM疾病指标，与VAD方案联用时能提高疗效。

【关键词】沙利度胺；多发性骨髓瘤；疗效；血清指标

Efficacy of Thalidomide Formultiple Myeloma Tumor and Its Influence on Related Serum Indicators

DUANJunhu.XiangyangHospitalAffiliatedtoHubeiUniversityofMedicine,Xiangyang，441000

【Abstract】ObjectiveTo observe the efficacy of thalidomide for patients with multiple myeloma tumor(MM)and its influence on related serum indicators.Methods90 patients with multiple myeloma tumor were randomly divided into the control group and the observation group，each group had 45 cases.The control group received VAD chemotherapy，and the observation group received VAD chemotherapy combined with thalidomide.Then the differences of efficacy and diseases related indicators between the 2 groups were compared.ResultsThere was significant difference in the efficacy rating between the 2 groups of patients,the total effective rate of the observation group was 75.56% which was significantly higher than 51.11% in the control group.After 8，16 weeks of treatment，the serum levels of β2-MG，M protein，the bone marrow plasma cell content and ESR of the observation group were lower than those of the control group，while the hemoglobin content was higher than that of the control group；and the serum levels of CRP，IL-6，TNF-α and sFas of the observation group were lower than those of the control group，but the level of IL-33 was higher than that of the control group，allP<0.05.ConclusionThalidomide can effectively regulate the expression of MM disease-related factors，improve MM disease indicators，and can improve efficacy when combined with VAD program.

【Key words】Thalidomide；Multiple myeloma tumor；Efficacy；Serum indicators

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:295～297)

多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，MM的病理特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链(M蛋白)过度生成，多数患者还伴有多发性溶骨性损害、贫血、高钙血症、肾脏损害等临床表现。MM是一种难以治愈的恶性肿瘤，过去临床上常采用激素加载化疗药物治疗，常用的化疗方案有VAD(长春新碱、阿霉素、地塞米松)、M2(环磷酰胺、长春新碱、卡氮芥、马法仑、泼尼松)、MP(马法仑、泼尼松)等，虽然能取得一定的疗效，但是完全缓解率有限[1-2]。因此，临床上一直在寻找治疗MM的新药。沙利度胺是一种抗肿瘤血管生成的化疗药物，能与抗肿瘤细胞药物发挥协调作用，发挥抗MM的疗效。也有临床研究发现沙利度胺与化疗方案联用时能提高疗效，但是未见沙利度胺对多发性骨髓瘤患者血清疾病相关指标影响的报道，因此我们开展了以下研究。

1资料与方法

1.1　临床资料

收集2011年1月至2014年2月期间来我院就诊的多发性骨髓肿瘤病例，纳入标准：①符合以下标准之一者，骨髓中浆细胞>30%；病理检查证实为骨髓肿瘤；血清含有M蛋白[3]。② 年龄小于70周岁。③ ISS分期为Ⅱ～Ⅲ期。共计纳入90例，按照入院顺序随机分为2组，各45例。对照组中男性24例，女性21例；平均年龄(52.64±9.81)岁；ISS分期Ⅱ期31例，Ⅲ期14例；临床分型，IgG型18，IgA型12例，轻链型15例；MBD分级，0级20例，1级8例，2级13例，3级4例。观察组中男性26例，女性19例；平均年龄(53.16±9.72)岁；ISS分期：Ⅱ期29例，Ⅲ期16例；临床分型：IgG型15例，IgA型14例，轻链型16例；MBD分级：0级21例，1级7例，2级12例，3级5例。经统计学分析，2组患者间性别、年龄及病情进展等基线资料无显著差异，具有可比性。

1.2　方法

1.2.1治疗方法所有患者均接受VAD方案化疗：d0～4，注射用长春新碱0.5 mg；d1～4，注射用阿霉素10 mg/m2；d1～4，d17～20，注射地塞米松20～40 mg。1个疗程为28天，连续治疗4个疗效。观察组患者在此基础上加用沙利度胺，起始剂量为50 mg/d，按照疗效及副反应情况，每周以50～100 mg/d，直至患者不耐受或达到最高剂量300 mg/天。

1.2.2观察指标治疗4个疗程后，比较2组间疗效差异。疗效判断标准参照“血液病诊断及疗效标准”，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、轻微缓解(MR)、无变化(NC)和疾病进展(PD)5个等级，总有效率=CR+PR。CR：临床表现消失，骨髓内浆细胞含量在5%以下；PR：血清M蛋白水平下降50%以下，肿瘤体积缩小50%以上；MR：血清M蛋白水平下降25%以下，肿瘤体积缩小25%以上；PD：血清M蛋白水平上升25%以下，肿瘤体积上升25%以上；NC：未达到上述标准者。

分别于治疗前及治疗后第8、16周，对疾病相关指标进行检测。空腹取血10 ml，取5 ml分离血清，采用ELISA试剂盒检测血清β2-微球蛋白(β2-MG)、C反应蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-33(IL-33)和可溶性Fas(sFas)水平。另取2 ml采用全自动生化分析仪检测血红蛋白、红细胞沉降率(ESR)、M蛋白水平。同时行骨髓细胞学检测，记录骨髓浆细胞含量。

1.3　统计学处理

对计量资料进行t检验；计数资料进行卡方检验；其中组间疗效等级比较采用秩和检验，疗效指标总有效率组间比较采用确切概率法。软件包为SPSS17.0，P<0.05为组间差异有统计学意义。

2结果

2.1　2组患者间疗效比较

研究结果显示2组患者间疗效等级比较，差异有统计学意义(Z=3.55，P<0.05)；观察组总有效率为75.56%，显著高于对照组的51.11%(t=3.76，P<0.05)。见表1。

表1　2组患者间疗效比较(例，%)

2.2　治疗前后2组患者疾病相关指标的比较

检查结果显示治疗前2组患者间各项疾病相关指标均无统计学差异，P>0.05；治疗后第8、16周，观察组患者血清β2-MG、M蛋白水平及骨髓浆细胞含量、ESR显著低于对照组，血红蛋白含量显著高于对照组，P<0.05。结果见表2。

±s)

注：*为与对照组同时期比较，P<0.05。

2.3　治疗前后2组患者间血清疾病相关因子水平比较

检测结果显示治疗前2组患者间血清疾病相关因子的水平亦无统计学差异，P>0.05；治疗后观察组CRP、IL-6、TNF-α和sFas水平显著低于对照组，IL-33水平显著高于对照组，P均<0.05。见表3。

±s)

注：*为与对照组比较，P<0.05。

3讨论

目前VAD方案是临床上治疗MM的主要方案之一，报道显示VAD方案治疗MM的有效率在50%～70%之间[4]，我们研究结果显示VAD治疗MM的总有效率为51.11%，与前人的报道相一致。可见单纯VAD治疗MM的疗效并不理想，有相当一部分患者还会发生耐药或复发，因此临床上一直在寻找MM的治疗新方案，其中沙利度胺联合化疗治疗MM是近年来MM治疗领域的重大进步之一[5]。沙利度胺一方面调节血管内皮细胞黏附分子的表达，发挥抑制骨髓瘤生长的作用，另一方面通过刺激T淋巴细胞，增加细胞免疫能力和自然杀伤细胞的活性而发挥免疫调节的功效。已有研究报道称沙利度胺联合VAD、MP方案能有效提高化疗后MM的缓解率[6-7]。我们的研究结果也揭示加用沙利度胺治疗后，观察组患者治疗总有效率达到了75.56%，相比于仅采用VAD方案的对照组，疗效有了相当大的提升。

另外我们的研究结果显示血清β2-MG、M蛋白水平及骨髓浆细胞含量、ESR显著低于对照组，血红蛋白含量显著高于对照组，P<0.05。β2-MG是1种由血小板、淋巴细胞和白细胞分泌的小分子球蛋白，由肾脏分泌。MM患者通常合并有肾功能衰竭，因此血清β2-MG水平会高于正常健康人群，当其病情得到缓解后，血清β2-MG也会随之下调[8]。M蛋白水平及骨髓浆细胞含量、ESR上升和血红蛋白含量下降均是MM临床诊断的标准。因此我们可以推断出沙利度胺联合VAD方案治疗MM的疗效优于单纯的VAD方案。

CRP、IL-6、TNF-α、IL-33和sFas均是与MM疾病发生发展密切相关的血清疾病标志物。基础研究证实MM患者体内明显的Th1/Th2不平衡，Th1/Th2较正常健康人群明显升高[9]。因此炎症反应与MM疾病进展存在相关性，CRP、IL-6、TNF-α、IL-33均是临床常用的炎症细胞因子。CRP由肝细胞合成，是一种急性时相蛋白，当机体受到组织损害或者微生物入侵后发生炎症反应，CRP分泌量会明显上升[10]。IL-6由多发性骨髓瘤细胞、骨髓基质细胞、成骨细胞等分泌，具有抑制细胞凋亡和促进细胞增殖的双向调节作用，是促进骨髓瘤细胞生长的关键细胞因子[11]。IL-33是最新发现的严重细胞因子，能诱导其他效应因子的释放，发挥免疫调节作用。有研究发现MM患者血清IL-33水平显著低于正常人群，IL-33水平还随着MM的增加而下降[12]。sFas是TNF受体家族的成员之一，sFas通过与细胞Fas的竞争性结合阻断Fas介导的细胞凋亡，MM患者血清sFas水平会高于正常人群[13]。我们研究结果显示观察组CRP、IL-6、TNF-α和 sFas水平显著低于对照组，IL-33水平显著高于对照组，同样能证明上述观点。

综上所述，沙利度胺能调节MM疾病相关因子的表达，改善MM疾病指标，与VAD方案连用时能提高疗效。

参考文献

[1]Palumbo A，Aanerson K.Multiple myeloma〔J〕.N Engl J Med，2011，364(11)：1046-1060.

[2]徐岚，王焰，吴文,等.多发性骨髓瘤182例临床分析〔J〕.中华医学杂志，2010，90(14)：972-977.

[3]陆在英，钟南山.内科学〔M〕.第7版.北京：人民卫生出版社，2008：629.

[4]Zhao Y，Dou LP，Wang SH，et al.The efficacy and safety of PAD and VAD regimens for untreated multiple meyeloma〔J〕.Zhonghua Nei Ke Za Zhi，2010，49(9)：762-764.

[5]吴宪.沙利度胺治疗多发性骨髓瘤12例效果观察〔J〕.大连医科大学学报，2009，31(3)：376-377.

[6]孟亚红，韩秀华，孙丽华.沙利度胺联合VAD方案治疗多发性骨髓瘤的疗效〔J〕.中国临床医学，2013，21(1)：63-65.

[7]高力，张曦.血管新生抑制剂沙利度胺在多发性骨髓瘤治疗中的作用和地位〔J〕.临床内科杂志，2011，30(6)：378-380.

[8]王炳龙，刘灿，赵晓璇,等.血清β2-微球蛋白对多发性骨髓瘤的诊断价值〔J〕.国际检验医学杂志，2011，32(14)：1563-1564.

[9]Ogawara H，Handa H，Ymazkai T，et al.High Thl/Th2 ratio in Patients with multiple myeloma〔J〕.Leuk Res，2005，29(2)：135-140.

[10]谭转欢.多发性骨髓瘤患者血清β2-微球蛋白、TNF-α、hs-CRP 及IL-6 水平检测的临床意义〔J〕.中国现代医生，2012，50(11)：90-91.

[11]Hao M，Zhang L，An G，et al.Suppressing miRNA-15a /-16 expression by interleukin-6 enhances drug-resistance in myeloma cells〔J〕.J Hematol Oncol，2011，4：37-45.

[12]高树雨，牛淑丽.多发性骨髓瘤患者血清IL-3和IL-6水平的变化及其临床意义〔J〕.海南医学，2014，25(4)：529-530.

[13]童杰峰，许晓华，卢兴国,等.多发性骨髓瘤患者血浆可溶性Fas水平检测及其临床意义〔J〕.实用肿瘤杂志，2001，16(3)：167-169.

(编辑：甘艳)

(收稿日期2014-10-22修回日期 2014-12-25)

中图分类号：R733.3

文献标识码：A

文章编号：1001-5930(2015)02-0295-03

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.02.042