小剂量卡维地洛联合坎地沙坦对乳腺癌蒽环类药物心脏毒性的预防价值

2015-03-07李新刘薇牛冰

实用癌症杂志 2015年2期

关键词：卡维地洛

李　新　刘　薇　牛　冰

作者单位：450003 河南省郑州市郑州人民医院乳腺外科

小剂量卡维地洛联合坎地沙坦对乳腺癌蒽环类药物心脏毒性的预防价值

李新刘薇牛冰

作者单位：450003 河南省郑州市郑州人民医院乳腺外科

【摘要】目的小剂量联合使用卡维地洛及坎地沙坦对预防乳腺癌辅助化疗中的蒽环类药物产生的心脏毒性的临床应用效果及毒副作用。方法选择56例接受乳腺癌化疗的患者，随机分为实验组(28例)及对照组(28例)。对照组采用氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺的化疗方案，实验组在此基础上加用小剂量卡维地洛、卡地沙坦。化疗期间分别于化疗后6周、12周，观察患者超声心动图、心电图、肌钙蛋白变化及其副作用。结果治疗一段时间后，实验组患者超声心动图观测LVEDD(左室舒张末期内径)及LVESD(左室收缩末期内径)较治疗前无明显变化(P>0.05)；治疗后对照组LVEDD及LVESD与实验组相比，均明显增大(P<0.05)，实验组患者LVEF(左室射血分数)与治疗前相比下降，与对照组相比明显较高(P<0.05)；心电图检测治疗前实验组与对照组均未出现心电异常，化疗后，实验组QRS波、ST段及T波异常者较对照组少(P<0.05)。实验组心律失常及肌钙蛋白异常者明显少于对照组(P<0.05)。结论小剂量联合使用卡维地洛及坎地沙坦预防乳腺癌辅助化疗中蒽环类药物产生的心脏毒性，效果明显、毒副作用较低，患者易于接受，值得在临床中推广应用。

【关键词】卡维地洛；坎地沙坦；乳腺癌辅助化疗；心脏毒性

Preventive Value of Small Dose of Carvedilol Combined with Candesartan on Anthracycline Cardiotoxicity in Breast Cancer Treated with Adjuvant Chemotherapy

LIXin，LIUWei，NIUBing.ZhengzhouPeople'sHospital，Zhengzhou，450003

【Abstract】ObjectiveTo study the preventive value of small dose of carvedilol combined with candesartan on anthracycline cardiotoxicity in breast cancer treated with adjuvant chemotherapy and side effects.Methods56 cases of breast cancer patients underwent chemotherapy were randomly divided into the experimental group(28 cases) and the control group(29 cases).The control group received fluorouracil，epirubicin，cyclophosphamide chemotherapy scheme，the experimental group received small dose of carvedilol and candesartan on the base of the control group.During chemotherapy，6 weeks and 12 weeks after chemotherapy，ultrasound，ECG，cardiac troponin changes and side effects were observed.ResultsAfter a period of treatment，echocardiography of left ventricular end diastolic diameter(LVEDD) and left ventricular end systolic diameter(LVESD) in the experimental group had no significant change than before the treatment(P>0.05)；compared with the control group after treatment，LVEDD and LVESD in the experimental group significantly increased(P<0.05)，left ventricular ejection fraction(LVEF) in the experimental group decreased significantly than before the treatment，compared with the control group，the experimental group significantly increased(P<0.05)；There were no ECG abnormalities in the 2 groups before the treatment.After treatment，QRS wave and ST segment and T wave abnormalities in the experimental group were less than those of the control group(P<0.05).Arrhythmia and cardiac troponin abnormality in the experimental group were significantly lower than those of the control group(P<0.05).ConclusionSmall dose of carvedilol combined with candesartan for anthracycline cardiotoxicity in breast cancer treated with adjuvant chemotherapy is effective with lower toxicity，and it is easily accepted by patients，it is worthy of clinical application.

【Key words】Carvedilol；Candesartan；Adjuvant chemotherapy for breast cancer；Cardiac toxicity

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:256～259)

乳腺癌在我国是发生在女性人群中较常见的恶性肿瘤，根据流行病学调查研究结果显示我国的女性乳腺癌患者发生率呈逐年上升的趋势[1]。目前，随着诊断方法的不断进步，乳腺癌患者的早诊病例比例也逐渐提高。对于乳腺癌患者的治疗，化疗方式占有重要的地位，尤其是目前应用的含蒽环类抗癌药物联合应用是乳腺癌化疗的常用方案[2]。但蒽环类抗癌药物可造成一定的心脏毒性作用，目前早期的蒽环类药物(阿霉素)造成的心脏毒性明确，临床中应用也亦日益减少。而目前较常应用的毗柔比星及表柔比星类药物的相关研究较少，有研究表明这类药物仍然存在一定程度的心脏毒害作用[3]。本文即通过分析应用于小剂量联合使用卡维地洛及坎地沙坦以预防乳腺癌辅助化疗中的蒽环类药物产生的急性、慢性和迟发性3种心脏毒性作用，并观察到其具有的明确的临床效果。现将实验过程总结如下。

1资料与方法

1.1　一般资料

2013年10月-2014年6月期间，我院乳腺外科收治56例接受化疗的乳腺癌患者。将其随机分为实验组28例及对照组28例，患者的纳入均符合以下标准：①患者均为乳腺癌根治术后。②临床病理分期均为Ⅰ期或Ⅱ期，无远端转移，并在术前确诊分期。③所有乳腺癌患者无既往心脏病史，实验室检查无异常。④手术根治的病灶清除彻底，效果良好。⑤患者无卡维地洛及坎地沙坦用药禁忌症。实验组患者的年龄27～48岁，平均年龄为(34.7±5.8)岁；对照组患者的年龄26～49岁之间，平均年龄为(36.3±6.5)岁。经统计学检验分析，患者在年龄等一般状况均无显著性差异(P>0.05)。

1.2　方法

两组患者在入院后，详细询问其病史、用药的情况，进行相关体格检查、化疗前常规检查等，包括血、尿、粪常规检查，以及肝肾功能、血凝、电解质、心电图、心肌酶谱检查，同时行心脏超声心动图检查等。两组患者均无卡维地洛及坎地沙坦用药禁忌症，实验组患者及对照组患者应用含有表柔比星的氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺联合化疗方案。在此基础上实验组加用小剂量卡维地洛、卡地沙坦。卡维地洛应用初始量为2.5 mg、2次/日，坎地沙坦2 mg、1次/日，无不良反应前提下1周后增加为5 mg、2次/日，坎地沙坦2 mg、1次/日。于化疗前1天开始服用，共服用12周。

1.3　观察指标

化疗期间分别于化疗后6周、12周，观察患者超声心动图、心电图、QRS波、ST段及T波变化、肌钙蛋白变化及其心律失常、肌钙蛋白等副作用引起的相关变化。

1.4　统计学处理

2结果

2.1　超声心动图观测LVEDD及LVESD、LVEF变化

实验组化疗前后LVEDD、LVESD均无明显改变，LVET较治疗前明显降低(P<0.05)。对照组化疗后12周LVEDD、 6周及12周LVESD较治疗前明显增大(P<0.05)，LVET较治疗前明显降低(P<0.05 )；组间比较，对照组化疗后12周LVEDD、LVESD明显增大(P<0.05)，LVET降低更明显(P<0.05)，见表1~表3。

表1　超声心动图观测两组间LVEDD及治疗前后变化

注：*为与治疗前比较，P<0.05。

表2　超声心动图观测两组间LVESD及治疗前后变化

注：*为与治疗前相比，P<0.05。

表3　心电图检测两组间LVEF及治疗前后变化

注：*为与治疗前相比，P<0.05。

2.2　两组患者心电图检测QRS波、ST段及T波变化情况比较

治疗前实验组与对照组均未出现心电异常，在化疗后，实验组出现QRS波、ST段及T波异常者较对照组少(P<0.05)，具体结果见表4。

表4　两组心电图检测QRS波、ST段及T波情况变化/例

2.3　两组心律失常及肌钙蛋白异常情况

治疗前实验组与对照组均未出现心律失常及肌钙蛋白异常者，化疗后6周及12周，两组均出现异常患者，实验组出现例数明显较对照组少(P<0.05)，具体结果见表5。

表5　两组出现心律失常及肌钙蛋白情况比较/例

3讨论

蒽环类药物作为目前临床上广泛使用的化疗类，抗肿瘤抗生素药物，其代谢活性产物可嵌入DNA碱基并与之形成复合物，从而抑制肿瘤细胞的DNA的合成及依赖DNA的mRNA的合成，同时也对线粒体的结构及功能造成一定影响，是1种高效的抗肿瘤药物[4-5]。常用的蒽环类抗肿瘤药物包括有阿霉素、柔红霉素毗柔比星及表柔比星等。

该类药物造成的心肌损伤可分为急性、慢性、延迟性三类[6]，其临床的主要表现为心力衰竭和心律失常。其中，心肌的重构是发生心力衰竭的基本机制，蒽环类药物具有促进心肌病形成的作用。在心衰、心律失常的形成过程中，可能造成心率的增加以及心肌收缩力的增强、RAS系统激活、肾素分泌增多及血管经张素Ⅱ的作用增强等[7]。相关激素作用于交感神经增加肾上腺素及去甲肾上腺素的释放，进而增强对于心脏p受体的刺激，增强交感作用，RAS系统兴奋性增强，等均造成心肌细胞出现损伤[8]。因此，在化疗过程中应用蒽环类药物时加强早期对心肌细胞干预性保护，以防止其造成的长期心肌损伤非常重要。卡维地洛作为3代β受体阻滞剂，具有较强的抗氧化能力，因此对于预防蒽环类药物的急性心肌细胞损伤作用具有重要的意义。应用于化疗早期，卡维地洛可阻断超氧阴离子以及轻自由基产生，避免引起线粒体损伤，能量代谢异常。阻止损伤及异常导致的心肌细胞的死亡[9]。同时，卡维地洛可完全阻断β1、β2及α受体，扩张外周血管，从而减轻心脏后负荷，阻断β受体可减慢心率，促进其上调恢复至正常的功能性受体反射，以改善心肌缺血及舒张功能不全，减少心肌细胞的凋亡，延缓并阻滞心室出现重构。相关调查显示[10]，卡维地洛可直接对抗儿茶酚胺毒性以保护心脏，减少交感神经末梢释放激素的刺激，扩张血管，预防室肌增生及血管的重构，抗细胞凋亡，并通过逆转重构使左心房、左心室的内径缩小，改善左房灌注，长期应用也可提高LVEF，增强左心室的收缩功能，同时明显提高心肌病患者的生存率。因此，卡维地洛在心肌重构、心肌病预防等方面起到重要作用。坎地沙坦作为新一代血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，其作用机制主要为通过阻断血管紧张素Ⅱ与受体的结合作用，从而拮抗血管紧张素Ⅱ的收缩作用，扩张外周血管，降低外周阻力以减轻心脏后负荷。同时坎地沙坦也能够阻断血管紧张素Ⅱ对心肌细胞的产生的刺激，抑制细胞出现增生肥大，对心肌重构及功能异常起到保护的作用[11]。因此也可在使用蒽环类化疗药物的过程中，保护心肌细胞、避免损害。与卡维地洛联合应用，两者之间可起到协同作用。

根据本次试验显示，治疗一段时间后，实验组患者超声心动图观测LVEDD(左室舒张末期内径)及LVESD(左室收缩末期内径)较治疗前无明显变化；治疗后对照组LVEDD及LVESD与实验组相比，均明显升高，实验组患者LVEF(左室射血分数)与治疗前相比下降，与对照组相比明显较高；心电图检测治疗前实验组与对照组均未出现心电异常，在化疗后，实验组QRS波、ST段及T波异常较对照组少。实验组检测心律失常及肌钙蛋白异常者明显少于对照组。

综上，小剂量联合使用卡维地洛及坎地沙坦应用于预防乳腺癌辅助化疗中的蒽环类药物产生的心脏毒性中，其临床治疗效果明显、毒副作用较低，易于患者接受，值得在临床中推广应用。

参考文献

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[11]刘良，刘兆喆，刘永叶，等.小剂量卡维地洛联合坎地沙坦在乳腺癌辅助化疗中预防蒽环类药物心脏毒性的作用〔J〕.中华肿瘤杂志，2013，35(12)：936-940。

(编辑：吴小红)

(收稿日期2014-09-25修回日期 2014-12-15)

中图分类号：R737.9

文献标识码：A

文章编号：1001-5930(2015)02-0256-04