腹腔内温热灌注化疗对胃癌根治术后胃癌干细胞的影响

邢国强

作者单位:714000 陕西省渭南市第一医院

腹腔内温热灌注化疗对胃癌根治术后胃癌干细胞的影响

邢国强

作者单位:714000 陕西省渭南市第一医院

【摘要】目的探讨腹腔内温热灌注化疗对胃癌根治术后胃癌干细胞的影响。方法选择胃癌患者80例，分为2组，各40例。对照组完成胃癌根治术，术毕常规实施DC方案化疗；观察组术后使用腹腔内温热灌注治疗。比较2组患者治疗前及治疗后3年CD44+情况，统计2组3年生存率，并分析2组治疗后相关并发症。结果治疗前2组CD44+比率差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后观察组CD44+比率显著低于对照组(P<0.05)；观察组1年、2年及3年的生存率均显著高于对照组(P<0.05)。2组治疗期间腹腔脓肿、肠道损伤、吻合口瘘和粘连肠梗阻的发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论腹腔内温热化疗对于杀灭或抑制胃癌干细胞具有积极意义，其在不增加术后并发症的同时，能有效延长患者生存时间，值得临床推广。

【关键词】腹腔内温热灌注化疗；胃癌根治术后；胃癌干细胞

Effect of Intraperitoneal Hyperthermic Perfusion Chemotherapy on Gastric Cancer Stem Cells after Radical Gastrectomy

XINGGuoqiang.WeinanFirstHospitalofShanxi,Weinan，714000

【Abstract】ObjectiveTo investigate the effect of intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy on gastric cancer stem cells after radical gastrectomy.Methods80 cases of cancer patients were divided into 2 groups,each with 40 cases.The control group received complete resection of gastric cancer and postoperative routine implementation of DC chemotherapy,the observation group received intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy,CD44+ of patients before treatment and 3 years after treatment of the 2 groups were compared,3-year survival rate of the 2 groups were recorded,and related complications of the 2 groups after treatment were analyzed.ResultsBefore treatment,CD44+ ratio of the 2 groups had no significant difference (P>0.05),CD44+ ratio after treatment in the observation group was significantly lower than that of the control group (P<0.05),1-,2-and 3-year survival rates of the observation group were significantly higher than those of the control group (P<0.05),abdominal abscess,intestinal injury,anastomotic fistula and adhesions,intestinal obstruction of the 2 groups during treatment had no statistical difference(P>0.05).ConclusionIntraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy has positive significance for killing or inhibition of gastric cancer stem cells,it can prolong the survival time of patients without increase postoperative complications,it is worthy of clinical promotion.

【Key words】Intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy;Radical gastrectomy;Gastric cancer stem cells

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:236～238)

目前胃癌的主要治疗手段是手术治疗、术后化疗、放射治疗以及生物治疗等综合方法，其中化疗仍是治疗的主导，其中腹腔内持续温热灌注化疗适用于腹腔内微小种植转移癌，癌组织侵犯浆膜或超出浆膜者[1]。腹腔内温热治疗，在温度到达43 ℃时，将会针对性地破坏肿瘤血管，且不会损伤正常血管，同时温热环境还能引起肿瘤细胞的酸中毒，从而抑制了肿瘤细胞的增殖及合成。胃癌干细胞在胃癌组织中虽然含量极少，但它们能够自我更新并生成癌细胞[2]。目前已有试验证实了胃癌组织中存在部分胃癌干细胞。本研究主要探讨腹腔内温热灌注化疗对胃癌根治术后胃癌干细胞的影响，现报告如下。

1资料与方法

1.1　一般资料

选择2008年1月至2011年4月我院收治的胃癌患者80例，所有患者均经术后病理组织检查确诊，按照数字随机法分为2组，各40例。观察组中男性23例，女性17例，年龄40~75岁，平均(63.2±3.2)岁；病理类型：腺癌21例，黏液腺癌7例，印戒细胞癌7例，未分化癌5例；合并远处转移者7例。对照组中男性24例，女性16例，年龄40~74岁，平均(63.4±3.5)岁；病理类型：腺癌20例，黏液腺癌6例，印戒细胞癌9例，未分化癌5例；合并远处转移者6例。2组患者性别、年龄、病理类型及合并远处转移比率等差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2　方法

所有患者入院后均签署知情同意书，并申报医院伦理委员会批准。对照组在全身麻醉下完成胃癌根治术，术毕常规实施DC方案化疗，多西紫杉醇75~85 mg/m2静脉注射，每28天1次，顺铂75 mg/m2静脉注射，每28天1次。观察组则在进行手术治疗基础上，使用腹腔内温热灌注治疗，术后首日，加热含0.9%氯化钠注射液2 000 ml至42 ℃，取化疗药物多西紫杉醇和顺铂均为75 mg/m2，加入500 ml溶液中备用，先将500 ml 0.9%氯化钠注射液沿术后腹腔引流管逆行注入，再将注入化疗药物500 ml溶液同样方法逆行注入，最后将剩余的1 000 ml 0.9%氯化钠注射液注入。随后使用微波热疗仪加热腹腔，通过肛门监测，保持肛温在41 ℃到42 ℃之间。术后第5天重复进行，并以间隔28天为1个疗程。

1.3　观察指标及研究方法

对所有患者通过电话或门诊随访3年，比较2组患者治疗前及治疗后3年CD44+情况，统计2组3年生存率，并分析2组治疗后相关并发症。其中CD44检查采用ELISA法测定，试剂型号为48Tests。

1.4　统计学处理

2结果

2.1　治疗前及治疗后3年2组CD44+情况分析

治疗前2组CD44+比率差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后观察组CD44+比率显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1　治疗前及治疗后3年2组CD44+情况分析/例

2.2　2组3年生存例数比较

观察组1年、2年及3年的生存例数均显著高于对照组(P<0.05)，见表2。生存曲线见图1。

表2　2组3年生存例数比较(例，%)

图1　2组3年内生存关系曲线

2.3　2组治疗后相关并发症比较

2组治疗期间腹腔脓肿、肠道损伤、吻合口瘘和粘连肠梗阻的发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3　2组治疗后相关并发症比较(例，%)

3讨论

胃癌腹膜转移会影响患者预后，因为其早期临床表现不明显，所以诊断较困难，多数患者在手术时才发现有腹膜转移。尽管切除肿瘤能够一定程度上降低患者死亡率，但是否存在直接相关性目前尚无定论。腹膜转移原因中，术中掉落的癌细胞生成新的小病灶是最常见因素，因此在胃癌手术中应当严格按照流程彻底切除原发病灶，完全清除胃周淋巴结及肉眼可见微小转移灶，术中严格按照物流技术进行操作。大多数进展期胃癌患者，术后免疫功能低下，研究提示[3]，在实施胃癌根治术后24 h，如果残留的癌细胞迅速增殖，其内所含有的胃癌干细胞起到不可忽视的作用。此时是术中进行腹腔内温热化疗的最佳时机。

恶性肿瘤的干细胞均有耐药性，其能通过细胞转运蛋白将药物转运出细胞，避免被抗肿瘤药物杀灭[4]。由胃癌干细胞分化成的胃癌细胞继承了其多重耐药机制，导致了肿瘤化疗后的复发及远处转移。研究提示[5]，在不同的胃癌细胞系中细胞表面标记形式各有不同，但CD44分子的表达与胃癌干细胞的致瘤性具有高度一致性，在此基础上，通过胃癌细胞进一步的分选后发现，对于CD44+的胃组织细胞，外培养能克隆出胃癌组织，从而本研究将CD44+作为是否存在有胃癌干细胞的标志。本组发现治疗前2组CD44+比率差异无统计学意义，治疗后观察组CD44+比率显著低于对照组。提示联合腹腔内温热化疗，有效地杀灭或抑制了胃癌干细胞活性，主要是因为术中进行腹腔化疗，能促进大分子化疗药物透过血浆-腹膜屏障，在腹腔内维持较高的药物浓度；化疗药物经术中血管断端进入循环系统，尤其是越过肝脏而发挥作用，避免了肝脏的首关效应；化疗药物之后通过肝脏进行代谢，形成无毒代谢产物排除体外，降低了化疗药物的全身毒副作用，可适当增加剂量[6]。结合腹腔内热疗，温热效应能引起恶性肿瘤细胞膜上的蛋白质变性，导致其功能失调，从而抑制肿瘤细胞的蛋白质、DNA及RNA复制与合成[7]。本研究观察组1年、2年及3年的生存例数均显著高于对照组，其可能原因是腹腔内温热疗法，能激活机体溶酶体酶系统，从而分解肿瘤细胞的胞质和胞核，达到直接杀灭肿瘤细胞的目的[8]。温热效应能干扰肿瘤细胞和组织内的糖无氧酵解过程，造成肿瘤细胞内的酸性环境。此外，肿瘤组织受热后无法通过扩张血管而来散热，导致肿瘤细胞的缺血缺氧，进而影响其营养代谢，加上酸中毒，迫使肿瘤细胞变性、坏死[9]，从而提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性[10]。所以腹腔热化疗产生的效果不是单纯的热疗和化疗的相加作用，而是倍数关系。在不良反应方面，2组治疗期间出现腹腔脓肿、肠道损伤、吻合口瘘和粘连肠梗阻的比率差异无统计学意义，提示进行腹腔内温热化疗，并不增加术后并发症，其安全性可靠。

有研究发现腹腔温热化疗不能穿透直径大于5 cm淋巴结，因此术中进行标准的淋巴结清扫术十分重要[11]。腹腔温热化疗温度多控制在41 ℃到44 ℃之间。鉴于肿瘤细胞的热耐受性，避免再次以相同温度治疗时疗效的降低，临床上通过增加受热时间、提高受热温度(44 ℃)以达到更好的杀灭肿瘤细胞的目的。其次因为腹膜具有极强维持水、电解质平衡能力，所以灌注液可以使用蒸馏水、灭菌用水等低渗盐水，以达到更好的破坏肿瘤细胞，提高化疗效果的目的[12]。通过研究我们认为：腹腔内温热化疗对于杀灭或抑制胃癌干细胞具有积极意义，其在不增加术后并发症的同时，有效延长了患者生存时间，值得临床推广。

参考文献

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[10]周志华,张建东,徐桂芳,等.基于克隆形态分选胃癌干细胞及其对氟尿嘧啶敏感性的检测〔J〕.中华胃肠外科杂志,2013,16(4):376-380.

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(编辑：甘艳)

(收稿日期2014-07-24修回日期 2014-10-24)

中图分类号：R735.2

文献标识码：A

文章编号：1001-5930(2015)02-0236-03

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.02.024