膀胱癌患者尿液中BLCA-4表达的临床意义

杨家荣　刘　伟　刘　波　潘铁军

作者单位：430070 广州军区武汉总医院泌尿外科

膀胱癌患者尿液中BLCA-4表达的临床意义

杨家荣刘伟刘波潘铁军

作者单位：430070 广州军区武汉总医院泌尿外科

【摘要】目的探讨膀胱癌患者尿液特异性核基质蛋白-4(BLCA-4)的表达及临床意义。方法以80例初诊膀胱癌患者为研究对象，选择50例膀胱炎患者及50例健康体检者为对照。比较三组患者尿液中BLCA-4表达的差异及其与膀胱癌患者临床病理指标的关系。结果膀胱癌患者尿液中BLCA-4水平显著高于膀胱炎患者及健康体检者，差异具有统计学意义(P<0.05)，膀胱炎及健康体检者之间未见统计学差异(P>0.05)；BLCA-4对膀胱癌的诊断灵敏度为93.8%，特异度为100.0%；BLCA-4与膀胱癌患者年龄、性别、病理分级、肿瘤大小及临床分期等因素均无相关性(P>0.05)；复发患者与未复发患者术前及术后6个月尿液中BLCA-4水平比较均无显著差别(P>0.05)，两组患者术后6个月BLCA-4水平均显著下降(P<0.05)，但术后1年6例复发患者尿液BLCA-4水平均显著高于术后6个月水平(P<0.05)，且与未复发患者相比差异具有统计学意义(P<0.05)。结论BLCA-4对膀胱癌诊断敏感度高，加强对膀胱癌患者术后BLCA-4水平的监测有助于预测复发情况。

【关键词】膀胱癌；尿液特异性核基质蛋白-4；临床病理指标

Clinical Significance of Expression of BLCA-4 in Urine of Bladder Cancer Patients

YANGJiarong，LIUWei，LIUBo，etal.WuhanGeneralHospitalofGuangzhouMilitaryReligion，Wuhan，430070

【Abstract】ObjectiveTo explore the expression of bladder cancer specific nuclear matrix protein 4(BLCA-4) in urine of bladder cancer patients and its clinical significance.Methods80 cases of newly diagnosed bladder cancer patients were selected as research subjects，and 50 cystitis cases and 50 healthy patients as control subjects.The urine levels of BLCA-4 among the 3 groups were compared and the relationship with clinicopathological indicators were explored.ResultsThe urine level of BLCA-4 in bladder cancer patients was significantly higher than that of cystitis patients and healthy patients(P<0.05)；There were no significant difference in BLCA-4 between cystitis patients and healthy patients(P>0.05)；The sensitivity of BLCA-4 for bladder cancer was 93.8% and specificity was 100.0%；BLCA-4 had no relationship with age，sex，pathological grading，tumor size and clinical stage(P>0.05)；There were no significant difference in BLCA-4 before operation and 6 months after operation between the patients with and without recurrence(P>0.05)；The BLCA-4 level greatly decreased 6 months after operation in patients with and without recurrence(P<0.05)；1 year after operation，the BLCA-4 level in 6 patients with recurrence was significantly higher than 6 months after operation，There were significant difference compared with patients without recurrence(P<0.05).ConclusionBLCA-4 has high sensitivity for bladder cancer.Enhancing monitoring of BLCA-4 is benefical for evaluating recurrence.

【Key words】Bladder cancer；Bladder cancer specific nuclear matrix protein 4(BLCA-4)；Clinicopathological indicators

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:168～170)

膀胱癌是常见的泌尿系统肿瘤[1]，男性多于女性，近年来我国膀胱癌发病率呈逐渐上升趋势，约为全部恶性肿瘤的3.2%。方便快捷的膀胱癌诊断标记物可提高膀胱癌早期诊断率及评估预后，膀胱癌特异性核基质蛋白(BLCAs)包括BLCA-1、BLCA-2、BLCA-3、BLCA-4、BLCA-5及BLCA-6，BLCAs在其它多种恶性肿瘤中均未见表达[2]。本组研究的目的是探讨膀胱癌患者尿液特异性核基质蛋白-4(BLCA-4)的表达及临床意义，现报告如下。

1材料与方法

1.1　临床资料

选择本院2010年2月-2013年2月期间收治的80例初诊膀胱癌患者作为研究对象，患者均经病理检查证实。80例患者中男性66例，女性14例，年龄45～82岁，中位数年龄67.3岁。病理分级：Ⅰ级41例，Ⅱ级33例，Ⅲ级6例。临床分期：Ta期49例，T1期31例。选择50例膀胱炎患者及50例健康体检者作为对照，50例膀胱炎患者中男性40例，女性10例，年龄44～82岁，中位年龄67.2岁。50例健康体检者中男性39例，女性11例，年龄45～81岁，中位数年龄67.8岁。三组在年龄及性别方面差别无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2　评估指标

比较三组患者尿液BLCA-4水平及其与膀胱癌患者临床病理指标的关系，对不同年龄、性别、病理分级、肿瘤大小及临床分期等因素与BLCA的关系进行分析。BLCA-4表达检测方法：取晨尿200 ml备用，采用酶联免疫吸附法进行检测，临界参考值为13.0 A/μg protein。

1.3　统计学方法

应用SPSS 17.0软件进行数据分析，计数资料采用例(%)表示，采用χ2检验进行分析。三组间计量资料采用F检验，两组间计量资料采用t检验，检验标准为α=0.05。

2结果

2.1　膀胱癌、膀胱炎及健康体检者尿液中BLCA-4水平比较

膀胱癌患者尿液BLCA-4水平显著高于膀胱炎患者及健康体检者，差别具有统计学意义(P<0.05)，膀胱炎及健康体检者比较未见统计学意义(P>0.05)，见表1；BLCA-4诊断膀胱癌的灵敏度为93.8%，特异度为100.0%。

组别例数BLCA-4(A/μgprotein)F值P值健康体检组501.37±0.35△16.2090.000膀胱炎组501.49±0.43△膀胱癌组8036.84±5.62

注：△为膀胱癌组与健康体检组、膀胱炎组比较，P<0.05。

2.2　BLCA-4表达与膀胱癌患者临床病理指标的关系

BLCA-4与膀胱癌患者年龄、性别、病理分级、肿瘤大小及临床分期等因素均无相关性(P>0.05)，见表2；本组有6例患者术后1年复发，复发患者与未复发患者术前及术后6个月尿液BLCA-4水平比较均无显著差别(P>0.05)，两组患者术后6个月BLCA-4水平均显著下降(P<0.05)，但术后1年6例复发患者尿液BLCA-4水平均显著高于其术后6个月时水平(P<0.05)，且与未复发患者相比差别具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

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3讨论

膀胱镜是诊断膀胱癌的重要检查手段，但其为有创性检查方法且无法发现早期肿瘤，细胞学检查敏感度低。近年来尿液标志物检查对膀胱癌的诊断价值日益受到临床重视，NMP在临床应用较广，但其灵敏度及特异度均较低。目前研究认为BLCA-4水平的检测对膀胱癌的诊断价值高于NMP22、尿细胞学检查及膀胱肿瘤抗原TAB水平，是一种敏感性及特异性均较理想的指标。本组检查结果显示：膀胱癌患者尿液BLCA-4水平显著高于膀胱炎患者及健康体检者，差别具有统计学意义(P<0.05)，膀胱炎及健康体检者差别未见统计学意义(P>0.05)；BLCA-4诊断膀胱癌的灵敏度为93.8%，特异度为100.0%。结果表明：BLCA-4诊断早期膀胱癌灵敏度高，膀胱炎及正常健康体检者体内BLCA-4水平均无异常升高。蒋民军等[3]报道了对30例初发膀胱癌患者的研究结果，结果显示：BLCA-4诊断初发膀胱癌敏感性是93.3%，特异性是100%，膀胱良性病变及健康组患者尿液BLCA-4水平正常，与本组研究结果一致。

核基质蛋白是缺少脂质的DNA蛋白，在细胞mRNA的加工及DNA转录复制等方面具有重要作用，许多恶性肿瘤疾病机体均发生核基质蛋白结构及成分的变化，因此常常是做为检测恶变的指标。核基质蛋白22(NMP22)是临床常用的尿液膀胱癌诊断指标，文献报道其敏感性范围约为60%～70%[4-5]，是继 PSA后用于泌尿系统恶性肿瘤筛选的第二个指标。但NMP22的缺点是其非特异性，容易产生假阳性诊断[6-7]。凋亡的细胞释放BLCA-4，在尿液中以可溶性片段或者复合物的形成存在，BLCA-4只存在于膀胱癌组织中，正常膀胱组织则检测不到。目前发现包括乳腺癌、肾癌、前列腺癌及宫颈癌等恶性肿瘤均会导致核基质蛋白发生改变，基因测序检测发现BLCA-4与任何之前1种已经鉴定出的人类蛋白质均无同源性，体现对膀胱癌具有特异性，是检测的理想指标[8]。BLCA-4是ETS转录因子家族的重要成员，后者与肿瘤恶变、细胞凋亡及肿瘤转移扩散等生物学行为相关，而BLCA-4与ETS家族的ELK-3基因最接近[9]。原癌基因、凋亡相关基因、肿瘤抑制基因及与恶性肿瘤转移浸润相关基因均为ETS转录因子的靶基因，而ELK3则具有促进新生血管形成及促进血管内皮生长因子分泌的作用。BLCA-4是一种转录因子，可促进多种基团表达异常。异常升高的BLCA-4可促进转染细胞中白细胞介素-8水平的异常升高，后者是一种可导致微血管病变的炎症介质，促进肿瘤转移等生物学行为的发生。目前已有研究发现膀胱移形细胞癌患者尿液中白细胞介素-8水平明显上调，体外研究证实白细胞介素-8抗体可抑制肿瘤细胞的生长繁殖。BLCA-4不仅可调控白细胞介素-8的表达，同时可促进白细胞介素-1的表达，促进恶性肿瘤细胞的浸润[10]。白细胞介素-1α可促进基质降解酶的表达，因此加速恶性肿瘤的转移浸润。

本组结果还显示：BLCA-4与膀胱癌患者年龄、性别、病理分级、肿瘤大小及临床分期等因素均无关系(P>0.05)。本组有6例患者术后1年复发，复发患者与未复发患者术前及术后6月尿液BLCA-4水平均无显著差别(P>0.05)，两组患者术后6月BLCA-4水平均显著下降(P<0.05)，但患者复发时尿液BLCA-4水平有了显著提高，因此BLCA-4可作为监测膀胱癌复发的敏感指标。目前膀胱镜在膀胱癌诊断中的地位是其他检测指标无法代替的，但是尿液标志物的检测是对膀胱镜诊断起重要的补充作用，特别是当早期膀胱癌病灶尚不能被膀胱镜检测发现时意义更为突出。

综上所述：BLCA-4诊断膀胱癌敏感度高，加强对膀胱癌患者术后BLCA-4监测有助于评估是否复发。BLCA-4与患者临床病理指标无显著相关性。

参考文献

[1]解放，孙晓刚，李岩，等.力尔凡辅助吉西他滨联合顺铂治疗晚期膀胱癌的疗效观察〔J〕.实用癌症杂志，2014，29(1)：37-40.

[2]Ji HX，Zhao Q，Pan JH，et al.Association of BLCA-4 hypomethylation in blood leukocyte DNA and the risk of bladder cancer in a chinese population〔J〕.Pathol Oncol Res，2013，19(2)：205-210.

[3]蒋民军，吴光，侯建全，等.膀胱癌特异性核基质蛋白4在膀胱癌患者尿液中的表达及其临床意义〔J〕.中华实验外科杂志，2013，30(8)：1754-1755.

[4]李家强，唐爱发.尿液膀胱肿瘤标志物的研究进展〔J〕.国际泌尿系统杂志，2012，32(5)：655-658.

[5]杨青，李俊.膀胱癌尿脱落细胞学检查与尿液肿瘤标志物研究进展〔J〕.安徽医药，2012，16(4)：528-529.

[6]吴亦硕，姜昊文，丁强，等.膀胱癌尿液肿瘤标志物的现状和研究进展〔J〕.上海医药，2013，34(20)：8-11.

[7]张磊，刘春晓.核基质蛋白在膀胱癌中的研究进展〔J〕.临床泌尿外科杂志，2014，29(3)：268-272.

[8]Guo B，Che T，Shi B，et al.Screening and identification of specific markers for bladder transitional cell carcinoma from urine urothelial cells with suppressive subtractive hybridization and cDNA microarray〔J〕.Can Urol Assoc J，2011，5(6)：E129-137.

[9]Tilki D，Burger M，Dalbagni G，et al.Urine markers for detection and surveillance of non-muscle-invasive bladder cancer〔J〕.Eur Urol，2011，60(3)：484-492.

[10]李飞杨，张志凌，吴松.等.BLCA-1、BLCA-4与膀胱癌关系的研究现状〔J〕.中华临床医师杂志(电子版)，2013，7(18)：8393-8396.

(编辑：吴小红)

(收稿日期2014-07-24修回日期 2014-10-10)

中图分类号：R737.14

文献标识码：A

文章编号：1001-5930(2015)02-0168-03

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.02.004