血管内皮生长因子在小细胞肺癌组织中的表达及其与预后的相关性研究

翁　军　刘运秋　唐晓霞　赵　营

作者单位：063000 河北唐山开滦总医院

血管内皮生长因子在小细胞肺癌组织中的表达及其与预后的相关性研究

翁军刘运秋唐晓霞赵营

作者单位：063000 河北唐山开滦总医院

【摘要】目的探讨血管内皮生长因子(VEGF)在小细胞肺癌(SCLC)肿瘤组织中的表达及对其预后的影响。方法采用polymer免疫组化方法检测64例SCLC患者肿瘤组织中VEGF水平。结果64例SCLC患者中VEGF阳性表达率为43.3%，且所有患者均为弱阳性表达。57例获随访的患者中，VEGF表达阳性与阴性患者的中位生存期比较无统计学差异(14个月vs 21个月，P=0.539)。结论VEGF表达与患者的预后无显著相关。

【关键词】血管内皮生长因子；小细胞肺癌；预后

Correlation Between the Expression of VEGF in Small Cell Lung Cancer and Prognosis

WENGJun，LIUYunqiu，TANGXiaoxia，etal.GeneralHospitalofKailuan，Tangshan，063000

【Abstract】ObjectiveTo investigate the correlation between the expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) in small cell lung cancer(SCLC) and prognosis.MethodsThe level of VEGF in tumor tissues of 64 SCLC patients was analyzed by polymer immunohistochemistry.ResultsThe posotive expression rate of VEGF in all SCLC patients was 43.3% and all results were weakly positive.In 57 successful followed-up cases，median survival time(MST) between positive and negative VEGF expression(14 months vs 21 months，P=0.539)had no difference.ConclusionThe VEGF expression in SCLC patients has no significant correlation with prognosis.

【Key words】Vascular endothelial growth factor(VEGF )；Small cell lung cancer(SCLC)；Prognosis

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:162～164)

近年来的研究显示血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表达与肺癌的预后相关，然而这些研究多集中于非小细胞癌，关于VEGF对小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)患者预后的影响的研究较少[1]。本研究分析我院收治的64例患者的临床资料，通过免疫组化法测定肺癌组织中VEGF的表达情况及其与预后的关系。

1材料与方法

1.1　一般资料

选取2005年1月至2011年1月我院收治的64例SCLC患者为研究对象，所有患者均曾行手术治疗，且经病理学检查确诊为单纯型SCLC。排除标准：不适合手术患者；出现脑转移患者；合并其他严重肝肾疾病患者。所有纳入研究的SCLC患者中男性55例，女性9例；年龄21~78岁，中位年龄54岁。中位吸烟指数为34包/年。左肺31例，右肺33例。术后TNM分期：Ⅰa 期8例，Ⅰb 期8例，Ⅱa 期7例，Ⅱb期 10例，Ⅲa 期28例，Ⅲb 期3例。获随访的SCLC患者中男性50例，女性7例；年龄29~73岁，中位年龄53岁；中位吸烟指数为31包/年；左肺26例，右肺31例；术后TNM分期：Ⅰa 期8例，Ⅰb期 7例，Ⅱa 期6例，Ⅱb期 8例，Ⅲa 期25例，Ⅲb 期3例。

1.2　治疗方法

所有患者均行手术治疗。获随访57例患者中，44例接受顺铂联合足叶乙甙化疗，13例未进行化疗。

1.3　检测方法

VEGF的测定采用polymer免疫组化方法，严格按照试剂盒的说明书进行操作，VEGF试剂盒由北京中杉生物技术公司提供，鼠抗人VEGF单克隆抗体的稀释度为1∶500。VEGF判断标准：阴性(-)为0%~10%的细胞染色；弱阳性(+)为11%~25%的细胞染色；中度阳性(++)为26%~50%的细胞染色；强阳性为51%~100%的细胞染色[2]。

1.4　随访方法

通过查找原始病历随访、电话及在院访问的方式进行随访。生存时间以手术日算起，随访截止时间为2014年4月，失访者的生存期未进行计算。

1.5　统计学方法

应用SPSS 19.0统计软件进行分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，比较VEGF不同表达患者的生存曲线的差异采用Log-Rank检验[3]。

2结果

2.1　VEGF表达情况比较

64例SCLC患者VEGF阳性表达率为43.3%(29/67)，且所有患者VEGF均呈弱阳性表达。随访成功率为89.1%，获随访的57例患者VEGF阳性表达率为45.6%(26/57)，见表1。

表1　VEGF表达情况对比

2.2　SCLC患者的临床特征与其预后的相关性

单因素生存分析结果显示，年龄、肿瘤位置、吸烟史、肿瘤分期及VEGF表达情况与SCLC患者的预后均无显著相关。SCLC患者VEGF是否呈阳性表达，其中位生存期无统计学差异(14个月vs 21个月，P=0.539)，见表2、图1。

表2　SCLC患者的临床特征与其预后的相关性

图1　VEGF弱阳性表达与不表达SCLC患者的生存曲线比较

3讨论

SCLC对于放化疗的敏感度高但复发率也高，且其生存期较短[3]。基于VEGF的治疗近年来日益受到肺癌医疗工作者的重视。VEGF及其家族成员被认为是近几年来重要的调节肿瘤血管形成的细胞因子[4]。VEGF能产生各种生物学效应，是目前特异性和活性最高的血管内皮有丝分裂源，其功能强大，是有多种亚型的多家族蛋白，包括有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E等，VEGF对于恶性肿瘤的生长及转移，新生血管的支持起到最重要的作用[4]。人体血管内皮细胞上存在可以特异性的与VEGF高度结合的受体，这些受体在正常情况下水平极低，不易检测出来，而在病理条件下，例如缺血、炎症及肿瘤时，血管内皮细胞中的VEGF高度表达[5]。研究显示，小细胞癌患者血液中的VEGF水平显著高于正常人[6]，这与本研究的结果相一致，本研究中64例SCLC患者VEGF的阳性表达率为43.3%，且所有患者均表达为弱阳性。

Folkman 等最先于1971年提出血管形成影响肿瘤生长的观点，因而它可以作为以肿瘤血管为靶点的方式而作为传统抗肿瘤治疗的辅助手段。这种疗法可以杀伤肿瘤内部的血管，从而阻断其血液供应，最终达到抑制肿瘤生长的目的[7]。以VEGF为靶点的抗血管生存治疗的优势明显大于传统的肿瘤化疗药物，其优点有：不良发应相对较少；不易产生耐药；对于肿瘤组织的特异性要求较低；血液中的靶点直接暴露，便于药物的直接作用[8]。在非小细胞癌的治疗中，贝伐单抗联合化疗作为肺癌的一线治疗可以显著提升患者的生存时间[9]。近年来，对于SCLC患者的靶向治疗越来越受到人们的重视，其中关于SCLC患者的抗血管生成治疗收到了国内外专家的高度关注，但是其临床结果尚不显著。Lucchi的研究显示，SCLC患者肿瘤的转移与血管生成有关，VEGF表达程度较高的患者其生存期明显短于低表达者，因此提示SCLC缓则使用抗血管生成药物会有一定的前景[10]。然而，有研究显示，SCLC肿瘤组织中c-kit高度表达，伊马替尼在胃肠间质瘤的治疗中表现较好，但是对于SCLC患者的治疗未显示出确切的疗效。国外的研究显示SCLC患者肿瘤组织中的c-kit外显子9和外显子11突变率较低，而国内SCLC患者的肿瘤组织中尚未发现c-kit外显子9和外显子11发生突变，这可能导致了靶向治疗的临床效果不显著[11]。本研究通过免疫组化法测定肺癌组织中VEGF的表达情况及其与预后的关系，可以为靶向治疗在SCLC患者中的应用提供科学的理论依据。

本研究的结果显示，57例随访成功的患者中，VEGF表达阳性与阴性患者的中位生存期差异无统计学差异(14个月vs 21个月，P=0.539)。Dowell等的研究也显示VEGF是否表达阳性与SCLC患者的预后并无相关[12]。而黄彩云的研究则显示SCLC患者的VEGF水平与其预后及临床分期有关，因此可以通过检测患者VEGF水平来判断肿瘤的分期并评估其临床效果[13]。目前关于VEGF水平与癌症患者的肿瘤关系的话题已成为了研究的热点，而关于SCLC患者VEGF的作用一直备受争议，这可能与研究的人种、地域、临界值等因素有关[14]。因此仍需通过多种技术如PT-PCR等来测定患者VEGF水平及其与肿瘤生长和转移的关系，为今后进一步寻找及确认VEGF抑制剂对于肿瘤抗血管治疗策略的有效性提供了科学的方法。

综上所述，VEGF是否表达阳性与患者的预后无显著相关，此外分期与年龄等与患者的预后也无显著相关，这可能与本研究中患者例数较少有关，因此结果尚需大样本的研究来验证。未来SCLC患者的抗血管生存治疗策略和其特异性的分子靶点仍需要深入的探讨，从而为SCLC的诊治开辟出新的路径。

参考文献

[1]Zhao X，Sun X，Li XL.Expression and clinical significance of STAT3，P-STAT3，and VEGF-C in small cell lung cancer〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev，2012，13(6)：2873-2877.

[2]贾伟丽，李雅倩，张忠新，等.小细胞肺癌化疗前后血清 VEGF 的变化及临床意义〔J〕.现代肿瘤医学，2010，18(8)：1563-1565.

[3]张家丽，任秀宝.小细胞肺癌组织微环境中 VEGF 与 DC 成熟及 Treg 关系的探讨〔J〕.中国癌症杂志，2012，22(7)：517-521.

[4]Peifer M，Fernández-Cuesta L，Sos ML，et al.Integrative genome analyses identify key somatic driver mutations of small-cell lung cancer〔J〕.Nat Gene，2012，44(10)：1104-1110.

[5]Zhang L，Ge W，Hu K，et al.Endostar down-regulates HIF1 and VEGF expression and enhances the radioresponse to human lung adenocarcinoma cancer cells〔J〕.Mol Biol Rep，2012，39(1)：89-95.

[6]An SJ，Huang YS，Chen ZH，et al.Posttreatment plasma -

VEGF levels may be associated with the overall survival of patients with advanced non-small cell lung cancer treated with bevacizumab plus chemotherapy〔J〕.Med Oncol，2012，29(2)：627-632.

[7]Scagliotti GV，Vynnychenko I，Park K，et al.International，randomized，placebo-controlled，double-blind phase Ⅲ study of Motesanib plus Carboplatin/Paclitaxel in patients with advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer：MONET1〔J〕.J Clin Oncol，2012，30(23)：2829-2836.

[8]梁雁.综合治疗局限期小细胞肺癌的临床观察〔J〕.实用癌症杂志，2013，28(4)：427-429.

[9]姜伟，曹京燕，潘博，等.小细胞肺癌化疗前后血清 VEGF 和 b-FGF 的变化及临床意义〔J〕.中国肿瘤临床，2013，40(11)：638-642.

[10]Chatterjee S，Heukamp LC，Siobal M，et al.Tumor VEGF：VEGFR2 autocrine feed-forward loop triggers angiogenesis in lung cancer〔J〕.J Clin Invest，2013，123(4)：1732-1740.

[11]沈飞琼，魏素菊.VEGF-C 及其受体 VEGFR-2/3 与肺癌关系的研究进展〔J〕.实用癌症杂志，2013，28(4)：452-455.

[12]Dowell JE，Amirkhan RH，Lai WS，et al.Survival in small cell lung cancer is independent of tumor expression of VEGF and COX-2〔J〕.Anticancer Res，2004，24(4):2367-2373.

[13]黄彩云，韩素桂.血清 VEGF 水平在小细胞肺癌诊治中的临床意义〔J〕.中国误诊学杂志，2012，12(6)：1264-1266.

[14]张洁，陈墨，周彩存，等.血管内皮生长因子 C 过表达或抑制表达对人小细胞肺癌 NCI-H446 细胞生物学行为的影响〔J〕.肿瘤，2012，32(2)：79-84.

(编辑：吴小红)

(收稿日期2014-07-21修回日期 2014-10-29)

中图分类号：R734.2

文献标识码：A

文章编号：1001-5930(2015)02-0162-03

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.02.002