儿科中成药循证研究开展的难点与应对方案——中华医学会儿科学分会主任委员、首都医科大学儿科学院副院长申昆玲教授访谈

文图/《中国医药科学》 苏 暄

儿科中成药循证研究开展的难点与应对方案——中华医学会儿科学分会主任委员、首都医科大学儿科学院副院长申昆玲教授访谈

文图/《中国医药科学》 苏 暄

在当前国家日益重视儿童用药安全的大背景下，包括中成药在内的儿科药临床试验大势向好。

在钟南山院士、赵同彬会长等专家、领导牵头召开的“2015首届两岸四地中医药循证高峰论坛”上，国家儿科呼吸临床研究中心主任、首都医科大学儿科学院副院长申昆玲教授针对儿童药物临床试验循证医学研究的相关问题进行了专题讲座。

她表示：“世界各国都十分关注儿童健康问题。儿童是祖国的未来，儿童是一个极为特殊的群体，关系到人口素质和社会和谐。”

我国儿童人口基数庞大，且在稳定增长。2010年第六次中国人口普查数据显示，0～6岁儿童超过1亿人，占世界同龄人口的1/5；0～14岁儿童2.22亿人，占全国总人口的16.6%，0～18岁人口约3亿人，占全国总人口的22.5%。全球各国都在关注0～18岁人口占全国人口的比例，这个比例显示年轻人口的份额和人口老龄化的趋势。比如日本0～18岁人口占全国人口的比例仅为15～16%，老龄化倾向明显。

我国儿童人口目前呈稳定增长趋势。为避免人口老龄化趋势，“单独二胎”政策实施后增加了0～18岁人口占全国人口的比例。我国每年新出生人口约为2000万人，新出生速度为每4.15秒出生1人；2010年新生儿出生人数是8年前的3倍，当前我国儿科医师负责近3亿人口的健康问题。

关注儿童呼吸系统疾病，刻不容缓

申昆玲教授介绍，衡量一个国家健康水平的四大指标包括婴儿死亡率、5岁以下儿童死亡率、孕产妇死亡率以及人均期望寿命，其中两大重要指标涵盖了儿科。我国的婴儿死亡率由200‰降至13‰，排在全球第81位；5岁以下儿童死亡率为15‰，排在全球第79位，而日本及新加坡仅3‰。由此可见，我国的经济总量目前已经排在全球第二，但健康水平这两大卫生指标在全球排名仍很靠后。全球5岁以下儿童死亡的首位病因是肺炎，占18%，其后依次是腹泻（15%）、早产儿并发症（12%）、新生儿窒息（9%）、疟疾（8%）、脓毒血症（6%）等。

儿童是一个极其特殊的群体，正处在生长发育阶段的特点，决定了他们各个脏器和身体机能都处在一个不断生长、成熟和完善的过程中，各年龄段儿童的身高、体重、体表面积、组织器官、功能等差别非常大，因此对药物的吸收、分布、代谢和排泄也与成人不同。儿童在不同的生长发育阶段存在不同的用药特点，选择适当的药物、剂量和剂型对儿童的药物治疗是十分关键的；而眼下我国专为儿童制造的药物，只占儿童使用药物量的4%，儿童使用的其他药物都是成人药物，其中只有50%具有儿童用法用量，很多成人剂型不适用于儿童，这是我国目前儿童用药的一个大问题。儿童肾功能、胃肠道功能要随着年龄的增长才能逐渐成熟完善，儿童年龄越小，脏器功能越差，对药物的吸收、分布、代谢和排泄会有一定的特点，因此开发儿科新药，修改老药物的说明书十分重要。

□申昆玲教授（中）受邀到深圳市儿童医院病房参观指导工作

我国儿童药物临床试验，新惊喜不断

“儿童药物临床试验越来越受到我国政府的重视，并取得了可喜的进步，但与成人药物临床试验相比，却开展得非常晚。”申晶玲教授谈到，世界上大多数国家都实施了《药物临床试验质量管理规范》（GCP），我国亦先后实施了相关法规。1998年《药品临床试验管理规范（试行）》发布，1999年《药品临床试验管理规范》修订稿施行，2003年国家食品药品监督管理总局（CFDA）颁布的《药物临床试验质量管理规范》（GCP）才第一次提到了儿科，这一新版GCP在一定程度上推动了儿童药物临床试验在我国的发展。

20世纪80年代，我国儿科药理基地建设开始启动；1983年至1990年，前卫生部先后建立了35个临床药理基地，共计114个专业科室，仅有2个儿科专业（包括西医儿科和中医儿科专业各1个）；1998年，前国家药品监督管理局（SFDA）重新确认了121个国家药品临床研究基地，共计561个专业，其中包括9个中医儿科专业。2004年2月，SFDA发布《药物临床试验机构资格认定办法（试行）》，对申请药物临床试验机构资格认定的医疗机构进行检查。“临床药理基地”更名为“药物临床试验机构”。

截至2013年12月，SFDA共发布了36份公告，CFDA发布了5份公告，551家被公告的医疗机构中含儿科专业的医疗机构63家（儿童专科医院及妇幼医院共计10家）共155个儿科专业通过了CFDA认证，可以开展儿童药物临床试验（2个儿科专科医院待公告），其中很多是综合性医院的儿科专业。如解放军第四军医大学第一附属医院的儿科感染专业、昆明医学院第二附属医院的儿科呼吸专业、华中科技大学同济医学院附属同济医院的小儿遗传代谢、小儿内分泌和小儿感染专业等；以及中医儿科专业，如云南省中医医院、浙江中医学院附属第二医院、湖北省中医院、天津中医药大学第一附属医院等中医院的中医儿科专业。之后又有很多专科医院申请儿科药物临床试验基地认证，但认证专业分布并不均匀，比如小儿呼吸专业最多，其次是小儿中医，其他如内分泌、免疫等专业分布非常少，不能满足患儿的需求。

申昆玲教授回顾说，2007年，首都医科大学附属北京儿童医院的小儿内分泌、小儿肾病、小儿心脏、小儿呼吸、小儿中医、小儿血液、小儿神经病、小儿皮肤等8个专业通过了儿童药物临床试验基地认证。“2008年至2013年，我院共承担儿童药物临床试验87项，其中牵头项目28项，与其他医疗机构儿科专业相比是最多的，但仍少于成人医院的临床试验，接近很多成人医院一年承担的项目数。中药项目共有10项，其中上市后再评价9项，Ⅲ期项目1项，这就体现出儿童药物临床试验开展的难度远大于成人药物。”她谈到儿童药临床试验开展难，主要表现在以下四个方面。

其一，儿童药物临床试验对伦理学方面的要求更高。2003年我国新版GCP规定，儿童受试者必须征得其法定监护人的知情同意并签署知情同意书，当儿童能做出是否参加研究的决定时，还必须征得其本人同意。《人体生物医学研究国际道德指南》2002年修改版也对儿童药物临床试验作出了明确的伦理规定。国际医学科学组织委员会2002年8月对此进行了第3次修订，规定在设计儿童的研究之前，研究者必须确保每位儿童的父母或法定监护人给予了许可；已获得每位儿童在其能力范围内所给予的同意；儿童本人拒绝参加，或拒绝继续参加研究将得到尊重。我院把8岁以上的儿童定为有认知能力，要签署同意书，但我们在临床操作中发现，8岁的儿童易变性强，12岁以上儿童有比较完整的理解能力，能持续参与药物临床试验。在与儿童谈签署药物临床试验的知情同意书时，要付出比成年人更多的精力。

其二，儿童临床试验必须尽量采取无创的试验方法。儿童临床试验必须提供更多的设计方案，首先要尽可能采用少量或可以无创收集到的生物样本，如唾液、尿液标本。如果不得不取血，则尽量少取血。儿童年龄越小，取血难度越大，即使是10mL都异常困难。应该研发适当的检测少量血的方法，采用放射免疫测定法、高效液相法和质谱法（可检测少至20～100μL的血样）。其次是采用风险最小原则开展试验，努力降低已知危害。试验开展前，研究者应完全了解所有与该试验相关的前期药品研发中所见的临床前和临床毒性。在儿童患者中开展临床试验前，必须经过动物及成人的安全性研究。这样可识别大多数毒性问题，但某些特定年龄的儿童，还会出现成人中未见的一些毒性反应（如新生儿核黄疸）。此外，还要以最少的受试者数量有效地设计试验。

其三，儿科用药市场小而试验费用高。对制药企业而言，为儿科疾病进行儿科药物临床试验，或在儿科药说明书上修改或增加用药资料时，其经济驱动力小。因为儿科药剂量小，处方设计和生产工艺却相对复杂，生产周期长；儿科药物剂型要求更高（咀嚼片、口崩片等）；儿科药对辅料要求高，一些辅料不能用于儿童；口味需要特殊调整，如添加草莓或橙子等口味，生产成本均摊较高，从而降低了利润；儿科药适应年龄层窄，厂家还要开发多种规格或包装，比如孟鲁司特钠咀嚼片，成人使用10mg的包装即可，而儿童还要开发4mg的颗粒剂和咀嚼片（适用于2～5岁儿童）、5mg的咀嚼片（6～14岁儿童）。这些不同规格的产品，生产工艺均有不同，从而使生产成本增加，利润降低。

其四，受试儿童招募方面也比成年患者招募更困难。医生、患儿家长、儿童、试验方面均会存在困难之处，尤其是患儿家长对试验的焦虑给试验的开展带来较大困难。医务工作者和科研人员角色的矛盾，害怕影响医患关系的顾虑，倾向于某种治疗方法，感觉丧失了医疗自主权，以及进行伦理和知情同意方面的困难；患儿家长出于保护孩子的本能，害怕孩子会作为试验动物，对于试验中未知情况的焦虑，研究者可能不会考虑孩子最好利益的顾虑，一些已知或未知的副作用，可能会随机分配到无效的治疗组，参加试验带来的不便利（如多余的检查、访视对家长时间上的要求）；在试验方面，对随机分配原因和安慰剂使用的不理解，对知情同意的理解不够等因素。另外，调查也发现，一些评价常规临床医疗的有效性试验比随机对照评估治疗的有效性试验更易被医生接受，从而相对有利于招募受试者；病情严重程度可能是影响该患儿是否同意参加临床药物试验的主要因素。一般来说，病情急危重的患儿更可能同意加入临床试验。

儿童临床试验，促进安全合理用药

申昆玲教授回顾说：10年来我院培养了一批临床试验的管理人员，积累了儿童临床试验的经验，保证了儿童用药的安全，促进了合理用药。医院下设药物临床试验机构，专家委员会、伦理委员会，机构办公室下辖急救体系（NICU、PICU）、各专业（内分泌、心脏病、呼吸、中医等18个专业）、辅助科室（影像中心和检验中心）和管理（GCP药房、档案室和质控）。

肠道病毒71型（Enterovirus，EV71）是引起婴幼儿手足口病（HFMD）的主要病原体之一。EV71自1969年首次被发现，在世界各地儿童中引起了大规模的手足口病暴发流行，严重者甚至会有致命性脑膜炎和脑炎发生，对公共健康安全造成了巨大的威胁，而迄今国际上仍未有针对EV71安全有效的疫苗获准上市。《新英格兰医学杂志》（NEJM）同期发布了两项中国EV71疫苗临床评价成果。我国自主研发的2 个EV71疫苗开展了两项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验，第一个疫苗研究纳入了100 07名健康婴幼儿（6～35月龄）。另一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验，纳入了1.2万名健康婴幼儿（6～77月龄），在0 和28天分别接种2剂EV71疫苗或2剂安慰剂，并随后完成了11个月的流行病学保护效果观察。

这两项研究结果都发表在2014年2月27日的NEJM上，证实了EV71疫苗具有良好的安全性、免疫原性对EV71所致疾病的保护性，证明了我国在EV71疫苗研发和疫苗临床评价方面处于国际领先水平。目前EV71疫苗正在申报中，希望它能尽快上市使用。

儿童用药“老大难”，解题进行中

针对药品少、说明书不够详尽、剂型等儿童用药问题，我国制定了相应措施来予以解决。2011年国务院发布的《中国儿童发展纲要（2011～2020年）》明确提出“鼓励儿童专用药品研发和生产”，扩大国家基本用药目录中儿科用药的剂型、规格和范围。另外在2012年国家药品“十二五”规划中也特别鼓励罕见病的药物研发。2013年前卫生部93号令中、2012年版的国家基本药物目录中，也收集了不少有关儿童的药品。在国家基本药物目录中，儿童药物一共200余种，其中具有儿童专用的规格和剂型的有70多种，一定程度上缓解了儿童用药需求的不足。“重大新药创制”专项研究也给了“儿科新药临床评价研究技术平台规范化建设”。

儿童国际化新药临床评价研究技术平台，开展了6～8个创新新药临床试验。在此基础上，我们建设了医学伦理规范化平台、临床试验管理平台、临床试验评价手段平台和数据管理与分析平台。按照国家GCP规范，引进了国际先进的临床试验管理理念和技术，建立了跨地域、多中心、国家认可并接轨国际的儿童新药临床评价研究技术平台。

前卫生部还出台了我国第一部国家处方集（儿童版），涵盖了《国家基本药物目录》、医保目录及临床治疗需要的药物，收录了790种药物和临床指南，对临床具有指导意义。各章节涉及了269种儿科临床常见病及重大、疑难、复杂疾病及治疗方案。《中国国家处方集》（化学药品及生物制品·儿童版）全书共约100万字，内容全面丰富，共包括引言、总论、各论、附录及索引5大部分，其中各论按疾病系统分为20章。

2014年，在各方努力下，国家6部委《关于保障儿童用药的若干意见》出台，是我国关于儿童用药的第一个综合性指导文件，是一部极具现实意义的文件。

据记者了解，2015年5月30日，国家卫生计生委在京成立儿童用药专家委员会，体现了中西医的结合与发展。首都医科大学附属北京儿童医院申昆玲教授（西医）、北京中医药大学教授高学敏（中医）任主任委员，委员中至少有1/3的中医儿科教授。

委员会下设6大专业工作组：儿童基药及医保目录制定工作组，负责编写儿童基本药物目录候选清单和儿童医保药物目录的建议版，对比2011年调查数据开展儿童用药的现状调查；儿童用药指南工作组，负责编写出版儿科临床各专业用药指南或专家共识，组织论证并补充完善儿童超说明书用药数据）；儿童药物综合评价工作组，负责建立儿童药物综合评价体系和儿童用药临床数据库，收集并汇总儿科临床急需药物，引导企业研发和生产，定期开展儿童药物综合评价；儿科用药培训及宣传工作组，负责完善儿科教育培训内容，制定专科培训计划，基层医务人员儿科专项培训，组织基本药物及儿童处方集巡讲，普及医学科学及安全用药知识，建立科普“微”平台；儿童用药临床试验及精准医学工作组，负责开展儿童用药临床试验，补充完善儿童临床试验数据，开展精准医学研究，包括儿童药物基因组学，引导儿童药物个体化精准医疗；儿童中医药规范工作组，负责推动、开展儿科中成药和院内制剂研发，完善临床评价标准，匹配西医诊断，规范中西药联用。

申昆玲教授介绍，当前多个儿童药物临床试验课题已经取得进展和成果，为儿童药物循证研究提供了范例，其中包括由广州呼吸病研究所钟南山院士牵头的玉屏风颗粒治疗稳定期慢性阻塞性肺病（COPD）有效性、安全性随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验；以及由她和马融教授共同牵头的玉屏风颗粒治疗小儿反复呼吸道感染有效性、安全性的随机双盲、三臂试验、多中心临床研究。北京儿童医院、天津中医药大学第一附属医院、浙江儿童医院、重庆儿童医院等14家中心参与，试验样本量360例，试验组144例（玉屏风颗粒+匹多莫德口服液模拟剂）；对照组144例，（匹多莫德口服液+玉屏风颗粒模拟剂）；安慰组72例（玉屏风颗粒模拟剂+匹多莫德口服液模拟剂）。疗程设计为8周，服药结束后随访12个月。

中西医结合：细节与整体的平衡

申昆玲教授指出，在系统生物学中，中医与西医的理论有异曲同工之妙。在艺术家眼中，古今东西方医学之间存在着纽带。我国的儿科起源于公元前三四世纪。战国时期的扁鹊就是一名儿科医生，孙思邈的《千金方》中亦有很多儿科病的内容。我国宋代著名的儿科医家钱乙撰写的《小儿药证直诀》是我国第一部儿科专著，第一次系统地总结了小儿疾病的辨证施治法，自此儿科发展成为一门独立的学科。

从西医儿科医学发展史看，西医儿科是19世纪起才进入中国，在有效防治传染病和营养不良方面作出了重大贡献。比如，疫苗的发明和应用，预防了多种传染病，使儿童常见传染病的发生率明显下降，婴儿病死率逐年减少；抗生素的广泛应用，使儿童感染性疾病的发生率和病死率大幅下降；母乳喂养、代乳食品和配方乳粉，使我国儿童营养不良的状况大幅度下降。

西医儿科学建立于20世纪30年代。1937年，中国儿科学的奠基人诸福棠院士建立中华医学会儿科学分会。“诸院士非常重视儿科，因此我院自建院起即有中医儿科，现在全国很少有具备中医儿科病房的儿童医院，我们中医儿科就有近80张病床。”申昆玲教授表示。

脑瘫是儿童的重要疾病，影响儿童的智力发育，是致残的重要疾病之一。国外研究者特别关注中医对脑瘫治疗的成果。2007年医院与美国合作，开展了中医针灸治疗脑瘫的研究。申昆玲教授担任脑瘫儿童针灸互补疗法研究两名课题组长（Co-PI）之一。当时设计试验时一个最大的问题就是怎么设立对照组。最后选择一组先进行针灸，另一组则延迟进行针灸治疗（4个月后进行），然后进行两组比较。这项研究入组非常困难，对照组（延后针灸组）和治疗组无显著统计学差异。从这一研究开始，申昆玲教授成为国内较早进入中西医结合领域开展儿科疾病治疗的临床研究者。

世界卫生组织（WHO）传统医学战略2014～2023有两项主要目标：支持会员国掌握利用传统和补充医学对健康、福祉和以人为本的卫生保健的潜在贡献，并通过监管产品、时间和技术服务提供者，促进安全和有效地使用传统和补充医学。实现这两项主要目标需要通过实施以下三项策略：建立知识基础并制定国家政策；通过监管加强安全性、质量和有效性；把传统和补充医学服务以及自我卫生保健纳入国家卫生系统，从而促进全民健康覆盖。

2014年Science 杂志专门给中医推出了一个专刊。在开篇文章中，世界卫生组织总干事Margaret Chan博士即提出：支持传统医学的现代化和一体化。

“国外的医学家通过一张图表达了一种意图，希望传统中医和西医能美好地、有机、完整地结合起来。希望中西医能结合得更好，中医更好地向前发展。”申昆玲教授最后总结说。□

专家小传

申昆玲，医学博士、教授、博士生导师、主任医师。现任中华医学会儿科学分会主任委员、中国医师协会儿科医师分会副会长、中华医学会儿科学分会呼吸专业组组长、国家卫生计生委儿童用药专家委员会主任委员、国际儿科学会常务委员、亚洲儿科学会常务委员、中国医师协会呼吸医师分会常务委员、中国医师协会理事、北京女医师协会副会长、北京医师协会儿科专业专家委员会副主任委员、国家呼吸系统疾病临床医学研究中心主任、前卫生部第十届药典委员会委员等职，并担任Pediatric Allergy, Immunology and Pulmonology、Pediatric Infectious Disease Journal等10家学术期刊编委。