去势抵抗性前列腺癌的治疗

吴 楠，童本定，魏 青

江苏省肿瘤医院药剂科，南京 210009

去势抵抗性前列腺癌的治疗

吴 楠，童本定*，魏 青

江苏省肿瘤医院药剂科，南京 210009

去势抵抗性前列腺癌（Castrate-resistant prostate cancer，CRPC）指经过初次持续雄激素剥夺治疗后疾病依然进展的前列腺癌，是晚期前列腺癌病情发展的重要阶段。CRPC患者根据是否存在转移病灶、既往接受治疗以及体力状况等可进一步分类，恰当的药物治疗可使患者获益。本文从诊断、病因、分类、药物选择4个角度对CRPC的治疗进行综述，旨在为临床药师的工作实践提供参考。

去势抵抗性前列腺癌；CRPC；临床药师

1 去势抵抗性前列腺癌概述

前列腺癌 （prostate cancer，PC）是男性高发恶性肿瘤，世界范围内前列腺发病率在男性所有肿瘤中位居第二，死亡率居第六。在美国，由于前列腺特异性抗原（Prostate specific antigen，PSA）筛查的推广，促进早期病变的发现，前列腺癌超过了肺癌成为男性中最常见的恶性肿瘤。据早先估计，2014年美国有233000例新确诊病例，29480例患者将死于前列腺癌[1]。我国前列腺癌发病率较欧美国家低，据统计2012年我国新增前列腺癌病例约4.9万人（发病率0.071‰），在男性泌尿系统恶性肿瘤中居第二位，但发病率总体呈上升趋势[2]。

去势抵抗性前列腺癌 （castrate-resistant prostate cancer，CRPC）指经过初次持续雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）后疾病依然进展的前列腺癌。ADT是前列腺癌重要的辅助内分泌治疗方法，包括最大限度雄激素阻断、药物去势、手术去势治疗，机理包括阻断雄激素与受体的结合、切除睾丸去除雄激素的主要来源、药物抑制雄激素生成。通过这种治疗方法可以抑制肿瘤的进展，但经过一段时间的治疗后，几乎所有的患者均发展为去势抵抗性前列腺癌。转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是前列腺癌的主要致死因素，进展至mCRPC者平均中位生存时间少于2年[3]。

近10年来CRPC的治疗有明显的变化。2004年以前，经一线内分泌治疗失败的前列腺癌患者，只接受姑息治疗。随着由多西他赛带来的生存获益在mCRPC患者中得到证实[4]，包括多西他赛在内的多个药物先后获批用于CRPC的治疗，其中包括作用于雄激素的蒽杂鲁胺及阿比特龙[5-6]，刺激机体免疫功能的sipuleucel-T[7]，新型抗微管药物卡巴他赛[8]以及放射性治疗药物Ra-223[9]相继上市。然而，在众多药物中为CRPC患者选择最佳的治疗方案仍然较为复杂。抗肿瘤专业的临床药师需要熟悉CRPC的诊断、评估以及治疗方法。本文对CRPC诊断和治疗的最新趋势进行综述，旨在为临床药师的工作实践提供参考。

2 CRPC的诊断

确诊前列腺癌的患者，经初次持续雄激素剥夺治疗后疾病依然进展，具备以下条件可诊断为CRPC：

（1）血清睾酮达去势水平（＜50ng·dL-1或＜1.7nmol·L-1）；

（2）间隔1周，连续3次血清PSA上升，较最低值升高50%以上。

CRPC又分为非转移性（即non-mCRPC）和mCRPC。转移性病灶的评估主要针对内脏器官及骨骼，CT及MRI是内脏器官转移的主要检查方法；全身核素骨显像、MRI及X线检查是骨骼转移的主要检查方法，碱性磷酸酶、血清钙水平升高也提示可能存在骨转移病灶。其中，全身核素骨显像是发现早期骨转移的最佳影像学检查，可比X线提前3～6个月或更长时间。

血清睾酮是最主要的雄性激素，前列腺受持续存在的血清睾酮刺激而生长。早在1941年，Huggins等首次发现了手术双侧睾丸切除术或口服雌激素的雄激素剥夺治疗可延缓转移性前列腺癌的进展[10]。而新近的研究证实了睾酮水平升高与PC进展相关[11]，是影响总生存率的独立危险因素[12]。因此，临床通常将血清睾酮达到去势水平（低于50 ng·mL-1）作为前列腺癌内分泌治疗的目标值[13]。

PSA是由前列腺上皮细胞分泌产生的一种丝氨酸蛋白酶，是前列腺癌的特异性标志物。正常的前列腺导管系统周围存在着血-上皮屏障，避免前列腺上皮产生的PSA直接进入血液之中，从而维持血液中PSA的低浓度。前列腺癌患者血-上皮屏障被破坏，且癌细胞分泌使PSA产量增加，导致血清中PSA升高[14]。

需要注意的是，如果患者采用的去势方式为药物去势（LHRH类似物），可能少数患者血清睾酮未达到去势水平（50＜ng·dL-1），因此应复查血清睾酮水平明确去势状态，对未达去势状态的患者则应首先行手术去势或雌激素治疗，使睾酮达去势水平后，再判断是否为CRPC。

3 去势抵抗性前列腺癌病因

与绝大多数恶性肿瘤一样，前列腺癌的发生是多种因素共同作用的结果。这些因素包括：年龄、种族、家族史、吸烟史等。其中年龄是首要的因素，在所有恶性肿瘤中，前列腺癌具有最高的年龄-风险指数，欧洲人群中发生于65岁以下的前列腺癌仅占25%[15]。种族是另一重要因素，研究显示，与欧洲白人相比，非裔美国黑人前列腺癌发病率及死亡率较高，而西班牙人则较低[16]。家族史与前列腺癌的相关性也已被证实，当一等亲属患有前列腺癌时，个体发生前列腺癌的风险增加，尤其当患病亲属发病年龄＜65岁时这种相关性更加显著，这一风险随确诊亲属的人数以及亲缘关系的接近程度而升高[17]。虽然家族史与PC的发生关系密切，但目前为止能够以已知的基因突变进行解释的家族病史不足35%，这些基因包括BRCA2、BRCA1、HOXB13、NBS1、CHEK2等[18]。外界因素中，吸烟与PC风险的相关性较为明确，尤其严重嗜烟者和致死PC相关，高吸烟指数人群患PC风险可增加2倍。确诊PC后继续吸烟的患者，死亡及复发风险均增加，提示吸烟可能与肿瘤的扩散相关[19]。其他已经有研究提示，与PC可能存在相关性的因素包括泌尿系统感染史、电离辐射、紫外线暴露、BMI值、久坐、体力状况等。

由去势敏感性前列腺癌向CRPC转化的确切机制尚不完全明了。已有的研究提示，在雄激素剥夺的水平下，雄激素受体（AR）的敏感性增强，促使了前列腺癌的进展[20]。可能与复发前列腺癌中仍保持着活跃的AR信号相关的分子机制，包括AR扩增/超表达、AR基因突变、AR剪切变体、AR-Vs和AR辅调节因子等[21-23]。

4 去势抵抗性前列腺癌的分类

为帮助医师为患者制定合适的治疗方案，美国泌尿学会（American Urological Association，AUA）建议基于对患者一般状况、既往使用治疗方案、转移病灶的评估将CRPC患者分为6类（见表1），使用ECOG量表进行体力状况评估。

表1 CRPC患者分类

5 CRPC治疗

总体治疗原则：①对于所有CRPC，雄激素受体仍具有活性，因此必须继续雄激素抑制治疗；②根据患者所属分类（或疾病及体力状况）选择治疗措施；③目前所有的指南均认为晚期前列腺癌患者在临床试验中可以得到最佳治疗，因此对于不同类型的CRPC患者，均强烈建议鼓励患者参加临床试验；④所有情况下，应将患者一般状况、个人治疗目的纳入方案制定依据中。

5.1 非转移性CRPC的治疗

5.1.1 治疗方案 这一阶段的患者往往较为常见，也是CRPC的最早表现。推荐的治疗方案依次为：①持续雄激素剥夺的基础上密切观察或参加临床试验；②作二线内分泌治疗。二线内分泌治疗方案包括加用抗雄激素药物、抗雄激素药物的替换、停用抗雄激素药物、加用肾上腺雄激素抑制剂、雌激素化合物以及新的治疗方法。由于目前已有的治疗方法未显示明显的生存获益，且存在潜在的毒副作用，因此应首先考虑避免治疗产生的进一步损伤，故对多数患者建议除ADT外不采取其他任何治疗。对于不接受监测的、经评估能够耐受进一步治疗的CRPC患者，可考虑应用第一代抗雄激素治疗药物，如氟他胺、比卡鲁胺；或第一代雄激素合成抑制剂，如酮康唑+类固醇类药物。由于潜在的毒副作用，不推荐全身化学治疗或免疫治疗。

5.1.2 治疗方案评估 （1）加用抗雄激素治疗比较广泛，可使20%～40%的患者在中位随访时间时PSA下降大于50%，平均有效时间为4～6个月[24-29]。抗雄激素药物主要的毒副作用为胃肠反应及肝脏毒性。对于初次内分泌治疗后恶化的前列腺癌患者，交替使用抗雄激素药物治疗，25%～40%患者仍能获益，平均有效时间4个月。对于原采用联合雄激素阻断治疗的患者，推荐停用抗雄激素治疗，一般停药4～6周后，约1/3的患者出现“抗雄激素撤除综合征”，PSA下降＞50%，平均有效4个月[30]。（2）人体中肾上腺分泌约10%的循环雄激素，CRPC患者的肿瘤细胞仍保留对于雄激素的敏感性，酮康唑是CYP11A以及CYP17A的弱激动剂，能抑制肾上腺及肿瘤组织的雄激素合成。多项单臂临床研究显示，酮康唑治疗可以获得30%～60%的PSA反应率（＞50%下降）[31-33]。氨鲁米特、酮康唑、皮质类固醇激素主要通过这种机制在约25%的患者中产生一个持续约4个月的PSA反应。需要注意的是，酮康唑毒副作用较严重，可引发恶心及肝损伤，且需要同时替代补充固醇类激素。（3）低剂量雌激素药物如雌二醇、甲地孕酮等均能够实现24%～80%的PSA治疗反应，持续4～8个月，但须警惕血栓事件的风险增加[34]。

集思广益解决常见问题

案例1

张XX，男，57岁，1年前因局部晚期前列腺癌行前列腺粒子植入术（剂量145Gy），同时行双侧睾丸切除去势手术，术后长期口服比卡鲁胺。术后定期复查PSA最低降至24.78 ng·mL-1。一周前复查PSA 31.82 ng·mL-1，血生化及肝肾功能指标示：ALT 288 U·L-1，AST 167 U·L-1，ALP 188 U·L-1。

问题1

是否需要调整治疗方案？

分析及建议1

本例患者属于粒子植入手术配合最大限度雄激素阻断治疗（ADT）。

①首先，从患者复查结果看，PSA升高较与最低值相比，未增加50%，尚未达到CRPC诊断标准，即不能确定一线内分泌治疗失败。建议患者增加复查频率为每月1次，如连续三次监测PSA均上升、且高于36 ng·mL-1时，则考虑按照CRPC治疗。

②其次，患者转氨酶升高＞6ULN提示肝功能损伤，复查腹部CT，肝脏未见明显转移性病灶。患者目前仅长期口服比卡鲁胺，该药属于非甾体类抗雄激素药物，广泛在肝脏代谢，与同类药物氟他胺相比，引起肝毒性事件较少见，但临床仍可偶见转氨酶升高。故考虑暂停比卡鲁胺，加用保肝药物。另外，针对患者目前PSA波动情况，撤除比卡鲁胺本身可以引起约1/3患者的“抗雄激素撤除综合征”，引起PSA下降，如患者确为CRPC，撤除比卡鲁胺也有治疗作用。

③患者ALP轻度升高，提示可能存在骨转移病灶，故应进一步行全身核素骨显像，明确是否发生骨转移病灶。

5.2 未经化疗无症状或轻微症状但身体状况良好的mCRPC患者

5.2.1 治疗方案 此类患者在临床上较为常见，推荐的治疗方案为：阿比特龙+强的松，或蒽杂鲁胺，或多西他赛，或Sipuleucel-T。对于这一级别的患者且不愿意或不能选择标准治疗的患者，可选择二线内分泌治疗，包括：①抗雄激素合成治疗；②抗雄激素类药物；③如一线方案为最大限度雄激素剥夺治疗，则可考虑撤除抗雄激素类药物。另外，对于不愿意采取任何治疗的患者，密切监测也是相对合理的选择。

5.2.2 治疗方案评估 （1）阿比特龙+强的松，蒽杂鲁胺，多西他赛，Sipuleucel-T均是此类患者标准治疗方案。可根据毒性、用药方便、患者意愿选择其中的某一种方案。阿比特龙是目前美国FDA唯一批准用于未经DOC治疗的mCRPC的药物。该药为CYP17A羟化酶及裂解酶活性的不可逆抑制剂，后者催化C21黄体酮前体向C19肾上腺雄激素、脱氢表雄酮、雄（甾）烯二酮的转化。COUAA302研究结果显示，先于DOC接受阿比特龙+强的松治疗，显示影像学无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）获益[35-36]。阿比特龙可增加盐皮质激素水平，导致糖皮质激素水平相对不足，引起高血压、低血钾、水肿、疲劳等不良反应，方案中强的松对以上反应有预防和治疗作用。另外，阿比特龙可引起转氨酶升高，建议根据Child-Pugh肝功能分级标准对中度及以上肝功能损伤患者调整用药剂量。

（2）蒽杂鲁胺竞争性抑制雄激素与AR的结合，抑制AR细胞核移位，DNA的结合以及共活化剂的召集[37]。该药与受体的亲和力为比卡鲁胺的5～8倍，且对受体的激动活性更低。无论在未经化疗或接受过化疗的患者，Ⅰ/Ⅱ期临床研究均显示出血清学及影像学获益[38]。PRE-VAIL研究结果显示[39]，蒽杂鲁胺可显著降低影像学进展及死亡风险，并推迟需要化疗的时间。该药最常见的不良反应为疲劳、高血压、腹泻、发热。

（3）多西他赛为微管蛋白聚合及解聚抑制剂。TAX-327研究[4]结果显示，DOC 75 mg·m-2q3w+泼尼松5 mg bid或DOC 30 mg·m-2qw+泼尼松5 mg bid治疗，总OS优于含米托蒽醌方案，中位生存时间18.9个月。值得注意的是，DOC组有26%患者存在一种或以上严重不良反应。SWOG 9916研究结果也显示[5]，DOC明显延长患者中位生存时间（MST）及反病情进站时间（TTP），死亡风险降低20%，但不良反应为导致DOC治疗延迟的重要原因。

（4）Sipuleucel-T是第一种有效治疗CRPC的肿瘤疫苗，用于症状或症状轻微的mCRPC。IMPACT研究结果显示[7]， Sipuleucel-T使mCRPC患者死亡风险降低22%，MST延长4个月。需要注意的是，Sipuleucel-T治疗组极少表现出临床、血清学或影像学反应，故应指导患者PSA降低以及影像学病灶的缩小在治疗期间并不常见。（5）其他抗雄激素类药物如比卡鲁胺、氟他胺，仅建议在患者不接受选择另外一种毒副作用相对较低的药物时使用。一些研究建议，撤除抗雄激素治疗对mCRPC患者可以获益，但这些研究多数为观察性结论，证据级别较低[40-42]。

5.3 未经化疗有症状但身体状况良好的mCRPC患者

5.3.1 治疗方案 标准方案为阿比特龙+强的松，或蒽杂鲁胺，或DOC。不愿或不能接受标准方案者，可选的方案包括酮康唑+类固醇，米托蒽醌，放射性核素治疗。其中无内脏转移、仅存在有症状的骨转移病灶者，考虑使用Ra-223治疗。这一类型患者不建议给于雌莫司汀或sip-uleucel-T治疗。

5.3.2 治疗方案评估 （1）米托蒽醌是抗生素类抗肿瘤药，1996年获批用于mCRPC的治疗。最新数据提示[43]米托蒽醌与DOC具有相似的生存获益，3年生存率分别为

18.6%及13.5%。但另有临床研究提示[4-5，44，45]，米托蒽醌治疗仅显示相对的获益，对总生存期没有影响，且骨症状的缓解不如DOC。因此一般作为二线治疗。

（2）放射性核素治疗存在骨髓抑制风险，可能影响后续的化疗，故治疗开始前应谨慎评估。Sa-153或Si-89对涉及骨的广泛性转移病灶且有症状者，偶可显示临床获益。一般用于初始DOC治疗无应答、且不适于放射性粒子植入术者。

（3）Ra-223是一种α-射线放射治疗药物，其在骨骼的摄取与钙相似。Ra-223半衰期较短，且α-射线作用范围更较其他放射性核素小，减少了对病灶周围骨髓组织的损伤，因此对仅存在广泛性骨转移者是合适的选择。临床研究结果显示[9]，Ra-223 50 kbq q4w与安慰剂相比，延长中位生存期约3个月，尤其显著延长至首次发生骨相关事件（skeletal related events，SRE）的时间，改善患者生活质量。3～4级中性粒细胞减少及血小板减少发生率较低，分别为2.2%～6.3%。

（4）不推荐在该类患者中使用雌莫司汀或Siuleucel-T治疗，是由于雌莫司汀在临床试验中[4]未显示出具有统计学差异的OS优势；而Siuleucel-T在临床试验中显示对于肿瘤负荷大、有内脏转移且预期生存期较短的mCRPC患者获益有限[7]。

5.4 未经化疗有症状且身体状况较差的mCRPC患者

5.4.1 治疗方案 建议采用醋酸阿比特龙联合泼尼松或蒽杂鲁胺治疗。不能或不愿意接受者可给予酮康唑联合皮质激素或放射性核素治疗。如需使用多西他赛或者米托蒽醌应对患者进行严格评估。对于仅存在骨转移的患者，可以考虑使用Ra-223。需注意的是，本级别患者一般状况较差，而目前尚缺乏ECOG3-4分患者的临床研究数据，因此应谨慎用药。同样，这一类型患者不建议给予Sipuleucel-T治疗。

5.4.2 治疗方案评估 多西他赛是mCRPC的一线化疗方案，但多数身体状况较差的患者不能耐受化疗，是否采取化疗取决临床症状是否直接由肿瘤引起，以及对患者耐受程度、化疗可能获益的评估。肿瘤相关症状如重度疼痛、虚弱、体重减低等可由骨及内脏转移引起。而一些在诊断前列腺癌前已患有慢性疾病如糖尿病、心血管疾病、哮喘等的患者，其临床症状可能由非肿瘤因素及肿瘤因素共同引起，化疗并不能有效改善相关症状。对于确有化疗指征的患者，应根据患者耐受性进行剂量及方案的调整。

5.5 既往接受过多西他赛化疗但身体状况良好的mCRPC患者

5.5.1 治疗方案 建议采用醋酸阿比特龙联合泼尼松、卡巴他赛、蒽杂鲁胺治疗。如在DOC前已经接受过阿比特龙治疗，应使用卡巴他赛或蒽杂鲁胺。由于以上三种药物在国内尚未上市，可参加临床试验或试用酮康唑联合类固醇治疗。既往多西他赛治疗有效者，在密切监测累积性毒性下，可重试尝试多西他赛治疗。镭-223可考虑用于本类中仅存在骨转移病灶的患者。

5.5.2 治疗方案评估 （1）卡巴他赛具有明显的骨髓毒性以及与累计剂量相关的神经毒性，对于既往有DOC致外周神经病变者发生神经毒性的风险增加。阿比特龙+强的松或蒽杂鲁胺可达到与静脉化疗如卡巴他赛相当的临床获益，而毒副作用更低，且无累积毒性。COU-AA-301研究[6]结果显示，DOC治疗失败的患者接受阿比特龙+强的松治疗，中位生存期12.8个月，OS及PFS优于安慰剂。基于临床研究证实的确切疗效[6，35]，美国FDA已批准阿比特龙+强的松先于化疗用药。因此，与卡巴他赛相比，阿比特龙+强的松或蒽杂鲁胺更适于本类患者。

卡巴他赛是具有抗微管作用的新型紫杉类药物，临床前研究提示对其他紫杉类药物耐药的肿瘤仍然有效。由于该药需静脉用药，且毒副作用更显著，卡巴他赛推荐级别低于在阿比特龙+强的松或蒽杂鲁胺。临床研究结果显示与米托蒽醌12 mg·m-2+强的松q3w相比，卡巴他赛25 mg·m-2静脉给药+强的松q3w治疗既往有DOC用药史的患者有更高的OS及PFS。临床试验中卡巴他赛主要毒性是骨髓抑制，82%患者发生3～4度中性粒细胞减少，5%患者因粒缺性发热死亡[8]。针对其严重骨髓抑制风险，美国FDA提示对存在高龄、有放射治疗史等中性粒细胞减少症风险的患者，应预防性使用粒细胞生长因子。

（2）酮康唑+强的松方案在针对本类患者进行的临床研究中显示了疗效[46-49]，大于50%的患者PSA降低超过50%。平均疾病进展时间为5～8个月。一项研究建议，既往对抗雄激素治疗、既往治疗PSA倍增时间、病变程度与临床获益的可能性相关[50]。尽管不良反应相对较重，但对无法接受阿比特龙治疗者是可接受的方案。

5.6 既往接受过多西他赛化疗且身体状况较差的mCRPC患者

5.6.1 治疗方案 建议采取姑息性治疗。对部分患者可选择性地给予醋酸阿比特龙+强的松、蒽杂鲁胺、酮康唑联合皮质激素或放射性核素治疗。不建议本类患者接受全身化疗。

集思广益解决常见问题

案例2

周XX，男，71岁，8年前因前列腺癌行前列腺癌根治性切除术，双侧睾丸切除去势手术，约1年半前诊断mCRPC，L4、L5、胸骨多发骨转移伴腰部疼痛，后行多西他赛方案化疗6周期，予盐酸羟考酮缓释片处理疼痛。化疗前PSA 402.11 ng·mL-1，化疗期间PSA下降不明显，波动在388.20～431.00 ng·mL-1之间。后未行特殊治疗，定期复查PSA最低降至41.28 ng·mL-1。目前复查PSA升高至171.33 ng·mL-1，患者一般情况尚可，血常规、生化指标未见明显异常，ECOG评分2分。

问题2

建议患者接受何种治疗？

分析及建议2

患者目前为既往接受过多西他赛治疗的有症状的mCRPC患者，决定下一步治疗的关键是评价既往多西他赛化疗是否有效。

单从化疗期间来看，PSA控制不佳，未显示明显疗效。但在一些临床研究发现，在多西他赛治疗中存在着“Flare效应”，即在化疗的早期会出现PSA的上升随后逐渐降低的现象，多出现在多西他赛治疗开始后的2～4个月。本例患者较为特殊，由于化疗6周期后PSA仍未见明显的下降，时间段上长于常见的“Flare效应”持续时间。鉴于当时其他可推荐用于治疗的药物市场上不可获得，故化疗6周期后停止针对mCRPC的治疗，仅采取姑息镇痛及支持治疗。

但是，在随后的接近1年的时间内，患者定期复查示PSA出现逐渐下降， PSA最低降至41.28 ng·mL-1。因患者并未采取其他抗肿瘤治疗措施，考虑PSA由多西他赛化疗引起，即既往化疗有效。评估患者体力状况较好，不存在多西他赛化疗禁忌症，故可再次尝试多西他赛化疗。

5.6.2 治疗方案评估 进展期前列腺癌患者一方面可能遭受骨痛、疲劳、体重减少带来的痛苦，其他常见的症状包括尿路梗阻、脊柱压迫、贫血等。另一方面，自理能力降低以及病情进展可引起焦虑和抑郁。美国临床肿瘤学会（ASCO）建议着重提高晚期实体瘤患者的生活质量，ECOG3-4的患者不建议行进一步抗肿瘤治疗，以免推迟患者生活质量得到改善的时间、增加额外的医疗费用以及治疗并发症。姑息治疗的目的是减轻患者的痛苦，尽可能维持患者及其家人的良好生活质量。全面的姑息治疗需要不同领域的专家对晚期前列腺癌患者的生理和心理多方面的需求提供综合治疗[51-52]。对于一些需要控制骨转移引起疼痛的患者，姑息性放射治疗是可以选择的方案。

5.7 CRPC骨转移的治疗

骨转移在mCRPC中十分常见，约70%晚期前列腺癌患者发生骨转移。与年龄相关的骨密度降低、前列腺癌内分泌治疗相关的骨钙流失、肿瘤侵犯造成的骨质破坏等多种因素导致mCRPC的骨相关事件发生风险增高[53-54]。治疗的目的是预防或治疗骨相关事件（SRE）如病理性骨折、脊髓压迫、恶性高钙血症、骨骼放射治疗等。针对骨转移的处理方案适用于以上CRPC分类中任何存在骨转移的患者。

5.7.1 治疗方案 可以选用地诺单抗或唑来膦酸预防mCRPC相关的骨事件，配合维生素D或补充钙剂可能对患者有益。

5.7.2 治疗方案评估 （1）维生素D可促进钙的吸收，Meta分析结果显示，与单纯钙剂或安慰剂对比，60岁以上人群中补充维生素D可使髋骨骨折风险减低26%，非脊柱部位的转移降低23%，维生素D的剂量需要较高（700～800 q·d-1）[55]。接受ADT治疗的前列腺癌患者中，补充200～500 q·d-1的日剂量不足以预防骨密度的降低[56]。

（2）单纯补充钙剂（500～1000 mg·d-1）并不足以预防ADT引起的骨钙减少[57]。且流行病学研究显示，钙剂补充与继发的心血管事件相关[58-59]。但使用抑制骨破坏的药物如唑来膦酸、地诺单抗时，可出现低钙血症，补充钙剂可对以上治疗提供支持。值得注意的是，有研究提示补充钙剂还与前列腺癌死亡风险增加相关[60-61]，但这一观点尚存在争议。建议向选择钙剂及补充维生素D的患者交待潜在的风险及获益。

（3）磷酸盐类药物是临床使用广泛的骨吸收抑制剂，这类药物对于降低骨相关事件的作用已经在乳腺癌及多发性骨髓瘤中得到证实。其中，唑来膦酸是mCRPC患者中唯一显示出临床获益的品种。Ⅲ期临床研究显示[62]，与安慰剂对比，唑来膦酸4 mg q3w静脉用药降低36%的SERs。唑来膦酸可引起下颌骨坏死、低钙血症、中毒性肾损伤，但发生率较低；临床研究中约35%的患者根据肌酐清除率来调整剂量。用药过程中应注意监测血清钙水平及肾功能指标，及时进行必要的剂量调整。

（4）地诺单抗是人源的抗RANKL单克隆抗体，能抑制破骨细胞介导的骨破坏。对接受ADT治疗的非转移性疾病的患者，地诺单抗可增加髋骨、股骨颈、腰椎的骨密度，降低脊柱骨折发生率[63]。与静脉唑来膦酸相比，皮下给予地诺单抗治疗可延长至首次骨相关时间发生的时间[64]。研究结果显示地诺单抗组低钙血症的发生率略高于唑来膦酸，因此建议同时补充钙剂并且监测血钙水平。地诺单抗的另一优点是无需根据肌酐清除率调整剂量。

（5）Si-89是最早用于癌性骨痛的姑息治疗静脉用放射性核素。研究显示Si-89在少数患者中显示短期的疼痛缓解，但可出现中到重度的骨髓毒性，可能与其长半衰期有关[65-66]。Sa-153半衰期短，作用持续时间较短，骨髓毒性较轻，可多次用药，其对骨转移病灶引起的疼痛的临床疗效已经得到证实[67]。因此，与Si-89相比使用Sa-153治疗可能更具优势。

6 结 论

CRPC是绝大多数晚期前列腺癌患者的最终转归，疾病的进展以及长期治疗带来的副反应往往给患者带来严重的痛苦和导致各种功能障碍。疾病本身的复杂情况还会增加治疗的难度。不过，随着对新的治疗方案及新药物的出现，在对患者复杂病情的评估基础上，使其能够获得较为满意的生存状态及改善生活质量。临床药师应该具备为CRPC患者选择最佳的个体化治疗方案的能力。

[1]Siegel R,Ma J,Zou Z,et al.Cancer statistics,2014[J].CA Cancer J Clin,2014,64(1):9-29.

[2]陈万青，郑荣寿，曾红梅，等.2011年中国恶性肿瘤发病和死亡分析[J].中国肿瘤，2012，24（1）：1-10.

[3]Michael S.Cookson,Bruce J.Roth,et al.Castrate-resistant prostate cancer:AUA Guideline[J].J Urol,2013,190(2):429-38.

[4]Tannock IF,de Wit R,Berry WR,et al.Docetaxel plus pred-nisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer[J].N Eng J Med,2004,351(15):1502-12.

[5]Scher HI,Fizazi K,Saad F,et al.Increased survival with en-zalutamide in prostate cancer after chemotherapy[J].N Eng J Med,2012,367(13):1187-97.

[6]de Bono JS,Logothetis CJ,Molina A,et al.Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer[J].N Engl J Med,2011,364(21):1995-2005.

[7]Kantoff PW,Higano CS,Shore ND,et al.Sipuleucel-T im-munotherapy for castration-resistant prostate cancer[J].N Engl J Med,2010,363(5):411-22.

[8]de Bono JS,Oudard S,Ozguroglu M,et al.Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment:a ran-domized open-label trial[J].Lancet,2010,376(9747):1147-54.

[9]Parker C,Nilsson S,Heinrich D,et al.Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer[J].N Engl J Med,2013,369(3):213-23.

[10]Huggis C,Stevens RE,Hodges CV.Studies on advanced car-cinoma of the prostate gland[J].Arch Surg,1941,43:209.

[11]Klota L,OCallaghan C,Ding K,et al.Nadir testosterone within first year of androgen-deprivation therapy (ADT)pre-dicts for time to castration-resistant progression:a secondary analysis of the PR-7 trial of intermittent versus continuous ADT[J].J Clin Oncol,2015,33(10):1151-6.

[12]Regis L,OIztueta I,Servian P,et al.Free serum testosterone versus total testosterone as surrogate marker for the clinical benefit of androgen suppression in prostate cancer patients[J]. J Urol,2014,191(Suppl 4):e856.

[13]Scher HI,Halabi S,Tannock I,et al.Design and end points of clinical trials for patients with progressive prostate cancer and castrate levels of testosterone:recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group[J].J Clin On-col,2008,26(7):1148-59.

[14]Shahrokh FS,Axel S,Hans L,et al.Tumor markers in prostate cancer I:blood-based markers[J].Acta Oncol,2011, 50(Suppl 1):61-75.

[15]Ferlay J,Shin HR,Bray F,et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008:GLOBOCAN 2008[J].Int J Can-cer,127(12):2893-917.

[16]Merrill RM,Sloan A.Risk-adjusted incidenceratesfor prostate cancer in the United States[J].Prostate,2012,72(2): 181-5.

[17]Kicinski M,Vangronsveld J,Nawrot TS.An epidemiological reappraisal of the familial aggregation of prostate cancer:a meta-analysis[J].PLoS One,2011,6(10):e27130.

[18]Jack C,Mangesh A.T,Gerald A,et al.Prevention and Early Detection of Prostate Cancer[J].Lancet Oncol,2014,15(11): e484-e492.

[19]Zu K,Giovannucci E.Smoking and aggressive prostate can-cer:a review of the epidemiologic evidence[J].Cancer Causes Control,2009,20(10):1799-810.

[20]Montgomery RB,Mostaghel EA,Vessella R,et al.Mainte-nance of intratumoral androgens in metastatic prostate cancer: a mechanism for castration-resistant tumor growth[J].Cancer Res,2008,68(11):4447-54.

[21]Randazzo M,Beatrice J,Huber A,et al.Influence of met-formin use on PSA values,free-to-total PSA,prostate cancer incidence and grade and overall survival in a prospective screening trial(ERSPC Aarau)[J].World J Urol,2015,33(8): 1189-96.

[22]Bayar G,Kadihasanoglu M,Aydin M,et al.Low free and bioavailable testosterone levels can predict high-grade prostate cancer:Proepective,clinical study[J].J Urol,2014, 191(Suppl 4):e856-e857.

[23]Miyoshi Y,Umemoto S,Uemura H,et al.Low serm dihy-drotestosterone is a powerful predictor of gleason score 7-10 of prostate cancer in men with prostate-specific antigen lev-els of 3-10ng/ml[J].J Urol,2014,191(Suppl 4):e711-712.

[24]Fujii Y,Kawakami S,Masuda H,et al.Deferred combined androgen blockade therapy using bicalutamide in patients with hormone-refractory prostate cancer during androgen de-privation monotherapy[J].BJU Int,2006,97(6):1184-9.

[25]Fujikawa K,Matsui Y,Fukuzawa S,et al.Prostate-specific antigen levels and clinical response to flutamide as the sec-ond hormone therapy for hormone-refractory prostate cancer [J].Eur Urol,2000,37(2):218-22.

[26]Kojima S,Suzuki H,Akakura K,et al.Alternative antiandro-gens to treat prostate cancer relapse after initial hormone therapy[J].J Urol,2004,171(2 Pt 1):679-83.

[27]Miyake H,Hara I,Eto H.Clinical outcome of maximum an-drogen blockade using flutamide as second-line hormonal therapy for hormone-refractory prostate cancer[J].BJU Int, 2005,96(6):791-5.

[28]Nakabayashi M,Regan MM,Lifsey D et al.Efficacy of nilu-tamide as secondary hormonal therapy in androgen-indepen-dent prostate cancer (AIPC)[J].J Clin Oncol,2005,96(6): 783-6.

[29]Nishimura K,Arichi N,Tokugawa S,et al.Effects of flu-tamide as a second-line agent for maximum androgen block-ade of hormone refractory prostate cancer[J].Int J Urol, 2007,14(3):264-7.

[30]Chih-Pin C,John MK,Richard AH,et al.Androgens as therapy forandrogen receptor-positive castration-resistant prostate cancer[J].J Biomed Sci,2011,18(1):63.

[31]Harris KA,Weinberg V,Bok RA,et al.Low dose ketocona-zole with replacement doses of hydrocortisone in patients with progressive androgen independent prostate cancer[J].J Urol, 2002,168(2):542-5.

[32]Nakabayashi M,Xie W,Regan MM,et al.Response to lowdose ketoconazole and subsequent dose escalation to highdose ketoconazole in patients with androgen- independent prostate cancer[J].Cancer,2006,107(5):975-81.

[33]Ngo LS,Yeo A,Wong AS,et al.Efficacy of low-dose keto-conazole in hormone refractory prostate cancer patients at the National Cancer Centre and The Cancer Institute,Singapore [J].Ann Acad Med Singapore,2007,36(10):811-4.

[34]Shuk-Mei H,Ming-tsung L,Hung-Ming L,et al.Estrogens and Prostate Cancer:Etiology,Mediators,Prevention,and Management[J].Endocrinol Metab Clin North Am,2011,40 (3):591-614.

[35]Ryan CJ,Smith MR,de Bono JS,et al.Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy[J].N Engl J Med,2013,368(2):138-48.

[36]Ryan CJ,Smith MR,Fizazi K,et al.Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapyna觙ve men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COI-AA-302):final overall survival analysis of a random-ized,double-blind,placebo-controlled phase 3 study[J]. Lancet Oncol,2015,16(2):152-60.

[37]Tran C,Ouk S,Clegg NJ,et al.Development of a secondgeneration antiandrogen fortreatmentofdvanced prostate cancer[J].Science,2009,324(5928):787-90.

[38]Scher HI,Beer TM,Higano CS,et al.Antitumor activity of MDV-3100 in castration-resistant prostate cancer:a phase 1-2 study[J].Lancet,2010,375(9724):1437-46.

[39]Beer TM,Armstrong AJ,Rathkopf DE,et al.Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy[J].N Engl J Med,2014,371(18):424.

[40]Oliver RTD,Williams G,Paris AMI,et al.Intermittent an-drogen deprivation after PSA-complete response as a strategy to reduce induction of hormone-resistant prostate cancer[J]. Urology,1997,49(1):79-82.

[41]Nishiyama T,Terunuma M.Hormonal sensitivity following en-docrine withdrawal in hormone-refractory prostate cancer[J]. Urol Int,2000,65(1):28-31.

[42]Sartor AO,Tangen CM,Hussain MG,et al.Antiandrogen withdrawal in castrate-refractory prostate cancer:a Southwest Oncology Group trial(SWOG 9426)[J].Cancer,2008,112(11): 2393-2400.

[43]Berthold DR,Pond GR,Soban F,et al.Docetaxel plus pred-nisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer:updated survival in the TAX 327 study[J].J Clin Oncol,2008,28(2):242-245.

[44]Tannock IF,Osoba D,Stockler MR,et al.Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symp-tomatic hormone-resistant prostate cancer:a Canadian ran-domized trial with palliative end points[J].J Clin Oncol, 1996,14(6):1756-64.

[45]Kantoff PW,Halabi S,Conaway M,et al.Hydrocortisone with orwithoutmitoxantrone in men with hormone-refractory prostate cancer:results of the Cancer and Leukemia Group B 9182 study[J].J Clin Oncol,1999,17(8):2506-13.

[46]Small EJ,Baron A,Bok R.Simultaneous antiandrogen with-drawal and treatment with ketoconazole and hydrocortisone in patients with advanced prostate carcinoma[J].Cancer,1997, 80(9):1755-9.

[47]Small EJ,Halabi S,Dawson NA,et al.Antiandrogen with-drawal alone or in combination with ketoconazole in andro-gen-independent prostate cancer patients:a phase III trial (CALGB 9583)[J].J Clin Oncol,2004,22(6):1025-33.

[48]Harris KA,Bok RA,Kakefuda M,et al. Low dose keto-conazole with replacement doses of hydrocortisone in patients with progressive androgen independent prostate cancer[J].J Urol,2002,168(2):542-5.

[49]Johnson DE,Babaian RJ,von Eschenbach AC,et al. Keto-conazole therapy for hormonally refractive metastatic prostate cancer[J].Urology,1988,31(2):132-4.

[50]Keizman D,Huang P,Carducci MA,et al.Contemporary ex-perience with ketoconazole in patients with metastatic castra-tion-resistant prostate cancer:clinical factors associated with PSA response and disease progression[J].Prostate,2012,72 (4):461-7.

[51]de Bono DJ.Integration of palliative medicine into routine oncological care:what does the evidence show us?[J].J Oncol Pract,2011,7(6):350-4.

[52]Thompson JC,Wood J,Feuer D.Prostate cancer:palliative care and pain relief[J].Brit Med Bull,2007,83:341-54.

[53]Smith MR,Lee WC,Brandman J,et al.Gonadotropin-Re-leasing Hormone Agonists and Fracture Risk:a Claims-Based Cohort Study of Men with Nonmetastatic Prostate Cancer[J].J Clin Oncol,2005,23(31):7897-903.

[54]Shahinian VB,Kuo YF,Freeman JL,et al.Risk of fracture after androgen deprivation for prostate cancer[J].N Engl J Med,2005,352(2):154-64.

[55]Bischoff-Ferrari HA,Willett WC,Wong JB,et al.Fracture prevention with vitamin d supplementation[J].JAMA,2005, 293(18):2257-64.

[56]Datta M,Schwartz GG.Calcium and vitamin d supplementa-tion during androgen deprivation therapy for prostate cancer: a critical review[J].Oncologist,2012,17(9):1171-9.

[57]Lind L,Skarfors E,Berglund L,et al.Serum Calcium:A new,independent,prospective risk factor for myocardial in-farction in middle-aged men followed for 18 years[J].J Clin Epidemiol,1997,50(8):967-73.

[58]Li K,Kaaks R,Linseisen J.et al.Associations of dietary calcium intake and calcium supplementation with myocardial infarction and stroke risk and overall cardiovascular mortality in the Heidelberg Cohort of the European Prospective Inves-tigation into Cancer and Nutrition Study(EPIC-Heidelberg)[J]. Heart,2012,98(12):920-5.

[59]Schwartz GG,Skinner HG.A prostpective study of total and ionized serum calcium and time to fatal prostate cancer[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2012,21(10):1768.

[60]Skinner HG,Schwartz GG.Serum calcium and incident and fatal prostate cancer in the National Health and Nurtrition Examination Survey[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2008,17(9):2302-5.

[61]Saad F,Gleason DM,Murray R,et al.Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer[J]. J Natl Cancer Inst,2004,96(11):879-82.

[62]Smith MR,Egerdie B,Hernandez Toriz N,et al.Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer[J].N Eng J Med,2009,361(8):745-55.

[63]Fizazi K,Carducci M,Smith M,et al.Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer:a randomized,doubleblind study[J].Lancet,2011,377(9768):813-22.

[64]Laing AH,Ackery DM,Bayly RJ,et al.Strontium-89 chlo-ride for pain palliation in prostatic skeletal malignancy[J].Br J Radiol,1991,64(765):816-22.

[65]Lewington VJ,McEwan AJ,Ackery DM,et al.A Prospective, randomised double-blind crossover study to examine the effi-cacy of strontium-89 in pain palliation in patients with ad-vanced prostate cancer metastatic to bone[J].Eur J Cancer, 1991,27(8):954-8.

[66]Serafini AN,Houston SJ,Resche I,et al.Palliation of pain associated with metastatic bone cancer using samarium-153 lexidronam:a double-blind placebo-controlled study[J].J Clin Oncol,1998,16(4):1574-81.

[67]Sartor O,Reid RH,Bushnell DL,et al.Safety and efficacy of repeat administration of samarium sm-153 lexidronam to patients with metastatic bone pain[J].Cancer,2007,109(3): 637-43.

R737.25；R979.1

A

1673-7806（2015）05-527-08

吴楠，女，主管药师 E-mail:94058598@qq.com

*通讯作者童本定，男，主任药师 E-mail:416122540@qq.com

2015-08-10

2015-10-13

继续教育编号：2015-05-10-3-3-J发布日期：2015-10-25截止日期：2016-02-25学 分：1分（3学时）

资质证明：《药学与临床研究》是经江苏省卫生厅下属江苏省继续医学教育委员会认证通过的继续教育服务提供机构。

活动方式：将问题页剪下后答题，复印无效（累计5期答题页一并寄回编辑部，可授予Ⅱ类学分证书5分）。

利益关系声明依照江苏省药学会和《药学与临床研究》继续教育委员会的商业支持标准，任何参与学术教育或公益活动的内容提供者都应披露与其相关商业支持的财务关系。本活动内容提供者个人或其亲属在过去12个月与商业支持无任何利益关系。