7 690例药品不良反应报告中ADR性别差异的回顾性分析

孙言才　刘琳琳　史天陆　王崇薇　张　蕾　苏　丹　姜　玲

7 690例药品不良反应报告中ADR性别差异的回顾性分析

孙言才刘琳琳史天陆王崇薇张蕾苏丹姜玲

[摘要]目的了解患者发生药品不良反应(ADR)时性别差异所呈现的某些基本特点，为实施药品安全性监测，指导临床合理用药提供参考依据。方法收集某三甲医院2005年1月至2010年12月7 690例ADR报告。采用回顾性分析方法，将7 690例ADR报告中性别因素分别与报告年份、患者年龄、药品类别、前位药品、药物剂型、给药途径、累及系统/器官等指标相关联进行分析评价。结果7 690例报告中，男性4 052例，占52.69%，女性3 638例，占47.31%，男女之比为1.11 ∶1；2007至2010年男性比例均高于女性，而2005至2006年男性低于女性；0～21岁及51岁以上男性多于女性，而21～51岁女性多于男性；影响血液及造血系统药、中成药、维生素类药等引起ADR男性多于女性，而影响变态反应和免疫功能药、心血管系统药、呼吸系统药等女性多于男性；注射用奥沙利铂、氟尿嘧啶注射液、地塞米松磷酸钠注射液等7种药品引起ADR男性多于女性，而盐酸左氧氟沙星注射液、乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液、注射用头孢曲松钠引起ADR女性多于男性；应用混悬剂、口服溶液剂、粉针剂等6种剂型出现ADR男性多于女性，而应用丸剂、分散片、胶囊剂等4种剂型则女性多于男性；腹腔用药、鞘内用药、静脉注射等给药途径出现ADR男性多于女性，而局部外用、眼内用药、肌内注射等女性多于男性；ADR所致代谢营养障碍、视觉损害、血液系统等例数男性多于女性，而听觉和前庭功能损害、呼吸系统、循环系统等女性多于男性；在一般的、新的一般的、严重的、新的严重的4种ADR严重程度中，男性ADR例数均多于女性。结论在加强ADR监测时，应了解ADR性别差异，其对实施药品安全性监测，指导临床合理用药，具有十分重要的意义；且通过对ADR 性别差异的深入分析，可以采取相应对策以减少ADR的发生。

[关键词]药品不良反应；性别差异；回顾性分析

2011年卫生部等发布的《医疗机构药事管理规定》要求“医疗机构应当建立药品不良反应、用药错误和药品损害事件监测报告制度”，许多医疗机构都广泛开展相关的监测报告、分析评价等工作[1,2]。近年来，为探索和预防药品不良反应(adverse drug reactions，ADR)的发生，世界各国普遍建立了ADR监测系统；我国ADR监测网络覆盖了全国各地区ADR监测中心、药品生产和经营企业、医疗及防疫机构[3]，目前，我国药品不良反应报告数据的提取主要来自医院信息系统和国家药品不良反应监测中心[4]，而面对大量的ADR监测信息，我国目前主要由人工对ADR监测网络的数据进行筛选和分析[3,5]，也有学者研究运用数据挖掘等技术探索ADR数据平台中ADR与药品、用药人群(年龄、性别等)间的相关性[6]。在ADR中，原有药品不良反应史、多药治疗、住院时间、肝及肾疾病和性别差异是ADR发生的几个主要的潜在影响因素，且ADR发生有着性别差异[7]，通过对ADR性别差异的深入研究，以便采取相应对策使ADR降至最低限度[7]。鉴于此，笔者就某三甲医院2005年1月至2010年12月所上报国家ADR监测中心的7 690例ADR报告中性别因素分别与报告年份、患者年龄、药品类别、前位药品、药物剂型、给药途径、累及系统/器官等指标相关联进行回顾性分析，以便了解患者发生ADR时性别差异所呈现出的某些基本特点，为今后进行药品安全性监测的大数据研究，指导临床合理用药提供参考。

1资料与方法

1.1资料来源收集国家药品不良反应监测中心数据库中某三甲医院2005年1月1日至2010年12月31日所上报的7 690例ADR报告。报告是按照国家ADR 监测中心的ADR 因果关系判断标准进行判断，并经安徽省ADR 监测中心对其进行因果关系分析所得到的评价为“很可能”及“可能”的有效报告。

1.2方法采用回顾性分析方法，利用Excel进行分类统计，将7 690例ADR报告按报告年份、患者年龄、药品类别、前位药品、药物剂型、给药途径、累及系统/器官等指标分别与性别相关联进行归类、分析、评价。

1.3统计学方法数据采用 SPSS 17.0统计软件包进行统计学分析，计数资料的比较采用χ2检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2结果

2.1不同年份报告中ADR性别差异情况在7 690例ADR报告中，男性为4 052例，占52.69%，女性为3 638例，占47.31%，其中2007至2010年男性比例均高于女性，而2005至2006年男性比例低于女性。详见表1。

表1　不同年份报告中ADR性别差异结果

2.2不同年龄段中ADR性别差异情况根据文献[8]将年龄分为<11岁、11～21岁、21～31岁、31～41岁、41～51岁、51～61岁、61～71岁、71～81岁、≥81岁9个年龄段。7 690例ADR中，<11岁、11～21岁、51～61岁、61～71岁、71～81岁、>81岁6个年龄段男性ADR多于女性，而21～31岁、31～41岁、41～51岁3个年龄段女性ADR多于男性。详见表2。

表2　不同年龄段中ADR性别差异结果

注：χ2=32.443,P=0.000

2.3不同药品类别中ADR性别差异情况按照《新编药物学》[9]药品分类方法，对ADR报告中涉及的药品进行分类。7 690例ADR中，共涉及14类药品。由于部分ADR 报告存在联合用药情况，其可能引起ADR 的药品属于不同类别，因此，各类别药品合计例数(9 472例数)大于有效ADR报告数(7 690例)。其中影响血液及造血系统药、中成药、维生素类、营养类药物、酶制剂及调节水、电解质和酸碱平衡药、消化系统药、抗感染药、泌尿和生殖系统药、抗肿瘤药、神经系统药等引起ADR男性多于女性；而影响变态反应和免疫功能药、心血管系统药、呼吸系统药、激素及其有关药物等引起ADR女性多于男性。详见表3。

表3　不同药品类别中ADR性别差异结果

注：χ2=26.533,P=0.014

2.4前10位药品中ADR性别差异情况7 690例报告中，共涉及755种药品，位于前10位药品是顺铂注射液、注射用奥沙利铂、氟尿嘧啶注射液等。前10位药品中，注射用奥沙利铂、氟尿嘧啶注射液、地塞米松磷酸钠注射液、顺铂注射液、注射用头孢呋辛、甘露醇注射液、紫杉醇注射液7种药品引起ADR男性多于女性；盐酸左氧氟沙星注射液、乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液、注射用头孢曲松钠3种药品引起ADR女性多于男性。详见表4。

2.5不同剂型中ADR性别差异情况7 690例ADR中，男性应用混悬剂、口服溶液剂、粉针剂、颗粒剂、注射液、片剂出现ADR的例数多于女性，而女性应用丸剂、分散片、胶囊剂、滴眼剂等剂型出现ADR的例数多于男性。详见表5。

表4　前10位药品中ADR性别差异结果

注：χ2=53.433,P=0.000

表5　不同剂型中ADR性别差异结果

注：χ2=32.636,P=0.001

2.6不同给药途径中ADR性别差异情况根据文献[10]将药物给药途径分为静脉滴注、口服、静脉注射、皮下注射、肌内注射等。7 690例ADR中，腹腔用药、鞘内用药、静脉注射、静脉滴注、皮下注射等男性出现ADR例数多于女性；而局部外用、眼内用药、肌内注射、口服等女性多于男性。详见表6。

表6　不同给药途径中ADR性别差异结果

注：χ2=25.621,P=0.002

2.7累及的系统/器官中ADR性别差异情况根据WHO药品不良反应术语集(累及的系统/器官代码检索)[11]将ADR所累及的系统/器官分为消化系统、皮肤及其附件、神经系统损害等14类。由于部分ADR 所累及的系统/器官可能为2类以上，因此，ADR所累及的系统/器官报告例数(10 777例数)大于有效ADR报告数(7 690例)。7 690例报告中，代谢营养障碍、视觉损害、血液系统、肌肉骨骼系统、消化系统等男性ADR例数多于女性；而听觉和前庭功能损害、呼吸系统、循环系统、用药部位、泌尿系统、全身性、皮肤及其附件、神经系统等女性ADR例数多于男性。详见表7。

表7　累及的系统/器官中ADR性别差异结果

注：χ2=29.101,P=0.006

2.8不同ADR严重程度中性别差异情况根据“药品不良反应报告和监测管理办法”[12]将7 690例ADR严重程度分为一般的、新的一般的、严重的、新的严重的。在上述4种ADR严重程度中，男性出现ADR例数均多于女性。详见表8。

表8　不同ADR严重程度中性别差异结果

注：χ2=0.511,P=0.917

3讨论

在7 690例ADR报告中，2007至2010年男性比例均高于女性，而2005至2006年男性比例低于女性；整体上，男性52.69%(4 052/7 690)高于女性47.31%(3 638/7 690)，男女之比为1.11 ∶1，这与曹军华等[2]研究结果基本一致，但与文献报道[3]ADR性别差异的总趋势是女性ADR发生率比男性高的结论有差异。一般女性体质量较男性轻，用药量应酌减，且女性由于月经、妊娠、授乳等生理功能，可使某些ADR 与男性有所差别，如在月经和妊娠期间，刺激性泻药等可增加流产、早产及月经量过多的危险[13]。鉴于此，上述结果尚待以后持续跟踪统计，深入分析原因。按照《新编药物学》对7 690例ADR报告中涉及的药品进行分类，共涉及14类药品，其中影响血液及造血系统药、中成药、维生素类、营养类药物、酶制剂及调节水、电解质和酸碱平衡药、消化系统药、抗感染药、泌尿和生殖系统药、抗肿瘤药、神经系统药等引起ADR男性多于女性；而影响变态反应和免疫功能药、心血管系统药、呼吸系统药、激素及其有关药物等引起ADR女性多于男性。7 690例报告中，共涉及755种药品，位于前10位药品是顺铂注射液、注射用奥沙利铂、氟尿嘧啶注射液等，在前10位药品中有4个属于抗肿瘤药物，其导致女性患者出现 ADR 的例数少于男性，结果与相关文献资料所提供的数据基本相符[14]，可能与女性独特的生理特点以及对于药物毒性的耐受能力相较于男性强一些，另外女性的骨髓造血功能与男性相比较强有关[14]。

7 690例ADR中，男性应用混悬剂、口服溶液剂、粉针剂、颗粒剂、注射液、片剂出现ADR的例数多于女性，而女性应用丸剂、分散片、胶囊剂、滴眼剂等剂型出现ADR的例数多于男性。根据文献[10]将7 690例ADR中药物按给药途径分为静脉滴注、口服、静脉注射、皮下注射、肌内注射等，其中腹腔用药、鞘内用药、静脉注射、静脉滴注、皮下注射等男性出现ADR例数多于女性；而局部外用、眼内用药、肌内注射、口服等女性出现ADR例数多于男性。

7 690例ADR所累及的系统/器官主要有消化系统、皮肤及其附件、神经系统损害等14类，其中代谢营养障碍、视觉损害、血液系统、肌肉骨骼系统、消化系统等男性ADR例数多于女性；而听觉和前庭功能损害、呼吸系统、循环系统、用药部位、泌尿系统、全身性、皮肤及其附件、神经系统等女性ADR例数多于男性。上述所累及的系统/器官中皮肤及其附件损害较常见，其中以皮肤过敏反应多见，这可能是皮肤反应的临床表现易于观察和诊断，且不易与其他疾病相混淆；药疹是变态反应所致，目前临床上的一些常用药物，如抗感染药、激素类药物、生物制剂等，其抗原性较强，最易引起该类反应。因此，使用此类药物前应详细询问患者的过敏史，慎重选择药物，仔细观察用药后患者的临床表现。尽管皮肤过敏反应发生率较高，但是病情较轻，一般予以停药或治疗症状即消失[15]。

7 690例ADR的原患疾病中，主要为肿瘤、呼吸系统疾病、消化系统疾病、循环系统疾病等。原患疾病为肿瘤的有2 605例，占总数的31.12%，其中，男性患者1 253例，女性患者1 352例，女性患者稍多于男性患者；原患疾病为呼吸系统疾病的有1 682例，占总数的20.09%，其中，男性患者893例，女性患者789例，男性患者稍多于女性患者。由此可知，发生ADR的患者原患疾病以肿瘤最多，可能与肿瘤患者用药特殊有关；其次是呼吸系统疾病、消化系统疾病、循环系统疾病等，但男女比例相当，两者无明显差异。

本研究只是对7 690例ADR报告中性别因素分别与报告年份、患者年龄、药品类别、前位药品、药物剂型、给药途径、累及系统/器官等指标相关联进行回顾性分析，可能存在样本量偏少、资料不够完整等问题，某些结果尚待进一步研究。如果要获悉患者发生ADR时性别差异所呈现出的一些基本特征，尚需进行药品安全性监测的大数据收集、分析与评价。

参考文献

[1]李晓玲，闫素英，王育琴，等．北京22家医院1165例用药错误分析[J].药物不良反应杂志，2013，15(2)：64-68.

[2]曹军华，韩勇，陈东生．1 596例药品不良反应报告分析[J].药物流行病学杂志，2012，21(9)：431-433.

[3]尚鹏辉，詹思延．数据挖掘在药品不良反应信号检出和分析中的应用(上)一药物流行病学研究新方法系列讲座(二) [J].中国药物应用与监测，2009，6(2)：121-123.

[4]代菲，舒丽芯，储藏，等．简述分析几种信号监测方法在药物不良事件中的应用[J].药学实践杂志，2012，30(5)：380-383.

[5]刘琳琳，姜玲，沈爱宗，等．我院1102例不良反应/事件报告年龄分布分析[J].数理医药学杂志，2008，21(4)：449-450.

[6]冯变玲，杨世民，贺小红，等．药品不良反应多维关联规则挖掘及预警模型构建[J].中国药事，2012，26(10)：1076-1082.

[7]雷招宝.药物不良反应中的性别差异[J].药物不良反应杂志，2000，2(3)：177-179.

[8]赵泉，梁延平，程东升，等．770 例药物不良反应报告分析[J].中国医院药学杂志，2009，29(19)：1694-1696.

[9]陈新谦，金有豫，汤光．新编药物学[M]. 17 版，北京：人民卫生出版社，2011：1-14.

[10] 文计福，陈希，龙丽萍．国家基本药物不良反应报告1 170 例分析[J].临床合理用药，2011，4 (1B) ：23-24.

[11] 编辑部.WHO药品不良反应术语集累及的系统-器官代码检索[J].药物警戒，2009，6 (1) ：63-64.

[12] 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会.药品不良反应报告和监测管理办法[EB/OL].(2011-05-04)[2013-08-14].http://www.moh.gov.cn/zhuzhan/wsbmgzl/201105/b442a66fc52b4793a57160002ac2a1a9.shtml.

[13] 苏明君．浅谈药品不良反应与合理用药[J].中国医药指南，2010，8(4)：110-112.

[14] 权瑞泉，谢正强．肿瘤患者药品不良反应的相关因素分析[J].中国医药导报，2012，9(30)：118-120.

[15] 梁慧芳. 我院162 例药物不良反应报告分析[J].现代医药卫生，2010，26(5)：779.

(2014-07-04收稿2014-11-05修回)

Retrospective analysis of gender differences in ADR of 7 690 cases of reported adverse drug reactions

SunYancai,LiuLinlin,ShiTianlu,etal

DepartmentofPharmacy,AnhuiProvincialHospitalAffiliatedtoAnhuiMedicalUniversity,Hefei230001,China

[Abstract]ObjectiveTo understand certain basic characteristics of the presented gender factors during the occurrence of adverse drug reactions (ADR) in patients for the implementation of drug safety monitoring, and to provide a reference for clinical therapy. MethodsNational Adverse Drug Reaction Monitoring Center database of a hospital from January 2005 to December 2010 which reported 7 690 cases of ADR was collected. A retrospective analysis was performed on the 7 690 cases of ADR reports, and gender factors were analyzed and evaluated in correlation with other indicators such as patient age, drug class, anterior drugs, drug dosage form, route of administration, involving system/ organ. ResultsIn 7 690 cases of ADR reports, 4,052 cases were male, accounting for 52.69%, 3,638 cases were female, accounting for 47.31%, and the male to female ratio was 1.11 ∶1.4 years from 2007 to 2010 the proportion of males was higher than that of females, and 2 years from 2005 to 2006, male lower than female. In people aged 0 to 20, over the age of 50 years, the number of ADR cases was more in male than in female, and in people aged 21 to 50, the number of ADR cases was more in female than in male. The number of ADR cases caused by drugs affecting the blood and blood-forming system, traditional Chinese medicine, vitamins, etc., was more in male than in female, and the number of ADR cases caused by drugs affecting allergy and immune function, cardiovascular system drugs, respiratory system drugs, etc.was more in female than in male. ADR cases caused by seven kinds of drugs such as oxaliplatin for injection, fluorouracil injection, dexamethasone sodium phosphate injection were more male than female. ADR cases caused by levofloxacin hydrochloride injection, levofloxacin lactate and sodium chloride injection, injection of ceftriaxone sodium were more female than male. ADR cases caused by six kinds of formulations like application suspensions, oral solutions, powder, etc. appeared more in male than in female, and ADR cases caused by four kinds of formulations like the application pills, dispersible tablets, capsules, etc. appeared more in female than in male. ADR number of cases in intraperitoneal administration, intrathecal medication, intravenous route of administration was more in male than in female, and that in topical, intraocular administration, intramuscular injection, etc. was more in female than in male. The number of ADR cases induced metabolic nutritional disorders, visual impairment, blood system was more in male than in female, and in auditory and vestibular----------------------

作者单位： 230001合肥安徽医科大学附属省立医院药剂科

dysfunction, respiratory system, circulatory system, the cases were more female than male. Male ADR cases were more than female cases in general, the new general, serious, the new serious ADR severity. ConclusionIn strengthening ADR monitoring, ADR gender differences should be understood, and the implementation of drug safety monitoring in clinical therapy has great significance. We can take the appropriate measures to reduce the incidence of ADR through the analysis of gender differences in ADR.

[Key words]Adverse drug reactions; Gender differences; Retrospective analysis

doi:10.3969/j.issn.1000-0399.2015.04.015