胱抑素C与2型糖尿病大血管病变的关系

白宁

胱抑素C与2型糖尿病大血管病变的关系

白宁

目的探讨胱抑素C与2型糖尿病大血管病的关系。方法本实验收集正常人（NC）32例，单纯糖尿病（DM1）24例、糖尿病合并大血管并发症（DM2）32例，以及大血管病变（VD）30例，临床资料共118例。所有受试对象均隔夜空腹10小时以上，采空腹静脉血测定血脂，总胆固醇，甘油三脂，LDL，HDL，空腹血糖，糖化血红蛋白，h-CRP等指标，分离血清样本。用免疫比浊法比较各组患者的血清胱抑素C水平。结果（1）NC组，DM1组，VD组，DM2组，血清CysC水平依次增加，四组间比较，差异具有统计学意义（P＜0．05），四个样本均数间两两比较，差异具有统计学意义（P＜0．000 1）。（2）NC组，DM1组，VD组，DM2组，血清h-CRP水平依次增加，四组间比较，差异具有统计学意义（P＜0．05），四个样本均数间两两比较，差异具有统计学意义（P＜0．000 1）。（3）患者血清CysC水平与血清h-CRP水平显著正相关。结论（1）血清CysC水平与2型糖尿病大血管病变之间存在关联。（2）血清CysC水平与血清h-CRP水平显著正相关，提示CysC可能通过炎症过程参与2型糖尿病大血管病变的形成。

2型糖尿病；CystatinC；大血管病发症

2型糖尿病大血管病变是糖尿病患者致残及致死的主要原因，而动脉硬化是其主要病理基础，所以早期能够发现大血管病变的风险、预测亚临床血管病变的进展显得尤为重要。CystatinC是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族中的成员之一，其可以抑制内源性半胱氨酸蛋白酶的活性、影响中性粒细胞的迁移、以及参与炎症过程，还在细胞外基质的产生与降解的动态平衡中起着重要的作用[1]。因此，血清CysC可能作为增加2型糖尿病大血管病变风险的一个重要标记，本实验通过对血清CysC水平的测定，探讨血清CysC水平与2型糖尿病大血管病变的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院门诊2013年9月～2016年6月治疗的患者及同期健康体检者共118例。其中男性54例，女性64例。将其分为正常对照组（NC）：男性20例，女性12例，平均年龄（55.00±8.49）岁；2型糖尿病组（DM1）：按1999年WHO诊断2型糖尿病的标准且未发现合并血管病变，男性14例，女性10例，平均年龄（55.68±8.24）岁；2型糖尿病大血管并发症组（DM2）：大血管病变入选者必须符合至少1项以下标准（1）动态心电图、超声心动图确诊的冠心病（如心绞痛、心肌梗死）；（2）多普勒超声检查颈总动脉内膜中层厚度≥112 mm；（3）头颅CT确诊有脑梗死；（4）多普勒超声检查下肢动脉有广泛性、不规则狭窄（管腔＜3 mm）或节段性闭塞。其中男性21例，女性11例，平均年龄（54.55±12.12）岁；大血管病变组（VD）：符合糖尿病大血管并发症组，但不合并糖尿病者，男性17例，女性13例，平均年龄（56.78±8.74）岁。所有研究对象均排除1型糖尿病（包括LADA）、有感染或者感染相关疾病，排除糖尿病急性并发症，排除应激史（例如外伤手术、精神刺激），排除恶性肿瘤及明确的微血管病变者，近期使用过大量糖皮质激素，甲亢或甲减患者，以及影响CysC的其他疾病。

1.2 方法

分别采集入选对象的性别、年龄等资料。同时测量身高、体质量、腰围及臀围，并计算体重指数（BMI）=体质量（kg）/身高（m2）、腰臀比（WHR）=腰围/臀围。血压测量应用2 mm刻度标准袖带汞柱式血压计。所有受试对象隔夜空腹10小时以上，采空腹静脉血测定血脂、总胆固醇、甘油三脂、LDL、HDL、空腹血糖、糖化血红蛋白等指标，分离血清样本。血糖、胆固醇、甘油三酯、血清h-CRP水平、血清CysC等生化指标均由我院提供的罗氏全自动生化仪P800、7170测定。

1.3 观察指标

对比四组患者舒张压（DBP）、胆固醇（TC）、甘油三酷（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL）及腰臀比（WHR）等指标，测定并比较四组患者血清CysC水平、h-CRP水平，统计分析h-CRP与血清CysC的Pearson偏相关。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0软件对数据进行统计学分析，计量资料采用以（均数±标准差）表示，四组间均数比较采用完全随机方差分析，四个样本均数间两两比较应用SNK-q检验，参数间相关性分析应用Pearson相关，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 四组受试对象各指标情况比较

四组受试对象的DBP、TC、TG、HDL、LDL及WHR等指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；而四组受试对象的BMI、SBP、HBA1C、FBG比较，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 四组受试对象血清CysC水平比较

血清CysC的水平按照从高到低分别为DM2（1.36±0.34）mg/L＞VD（1.17±0.25）mg/L＞DM1（0.77±0.19）mg/L＞对照组（0.62±0.17）mg/L，四组间比较，差异具有统计学意义（P＜0.05），四个样本均数间两两比较，差异具有统计学意义（P＜0.000 1）。见表2。

2.3 四组受试对象h-CRP水平比较

血清h-CRP水平分别为，DM2（2.71±0.67）mg/L＞VD （2.34±0.51）mg/L＞DM1（1.51±0.36）mg/L ＞对照组（1.24±0.34）mg/L。表3为四组间血清h-CRP水平的差异，结果显示四个组h-CRP（mg/L）均有差别。

表1 四组受试对象各指标情况（±s）

表1 四组受试对象各指标情况（±s）

注：与对照组相比，＊P＜0.05；与DM1相比，▲P＜0.05；DM2，DM1，VD三组间相比，▼P＜0.05与VD相比，ΔP＜0.05

指标名称 N C （3 2例） D M1（2 4例） D M2（3 2例） V D （3 0例）B M I （k g / m2） 2 1 . 7 4 ± 0 . 6 4 2 4 . 0 6 ± 0 . 6 4＊▼ 2 4 . 8 3 ± 0 . 6 1＊▼ 2 2 . 8 6 ± 0 . 6 6＊▼S B P （m m H g ） 1 2 1 . 3 2 ± 3 . 9 6 1 2 4 . 5 8 ± 8 . 6 7＊▼ 1 3 2 . 2 7 ± 6 . 2 6＊▼ 1 2 2 . 2 6 ± 5 . 9 8＊▼D B P （m m H g ） 7 9 . 1 1 ± 5 . 2 5 7 8 . 7 1 ± 4 . 1 4 8 0 . 7 ± 3 . 2 4 7 8 . 7 9 ± 4 . 9 2 T G （m m o l / L ） 1 . 6 4 ± 0 . 4 9 1 . 6 9 ± 0 . 4 1 1 . 9 2 ± 0 . 5 9 1 . 7 1 ± 0 . 3 6 T C （m m o l / L ） 4 . 4 6 ± 0 . 5 4 4 . 5 3 ± 0 . 5 3 4 . 7 7 ± 0 . 9 1 4 . 5 5 ± 0 . 6 2 L D L （m m o l / L ） 2 . 6 8 ± 0 . 8 9 2 . 6 6 ± 0 . 6 2 . 8 9 ± 0 . 7 9 2 . 9 ± 0 . 7 1 H D L （m m o l / L ） 1 . 3 3 ± 0 . 1 9 1 . 3 3 ± 0 . 2 4 1 . 3 2 ± 0 . 1 7 1 . 2 8 ± 0 . 1 9 H b A 1 C （% ） 4 . 8 8 ± 0 . 4 3 8 . 1 3 ± 1 . 3 1 ＊Δ 8 . 3 3 ± 1 . 8 3＊▲Δ 4 . 8 6 ± 0 . 4 1 F B G （m m o l / L ） 4 . 8 9 ± 0 . 3 6 8 . 0 5 ± 1 . 2 2 ＊Δ 8 . 3 5 ± 1 . 4 1＊▲Δ 4 . 8 3 ± 0 . 4 4 W H R 0 . 8 7 ± 0 . 0 6 0 . 8 8 ± 0 . 0 6 0 . 8 7 ± 0 . 0 7 0 . 8 8 ± 0 . 0 5

表2 四组受试对象CysC（mg/L）方差分析表

表3 四组h-CRP（mg/L）方差分析表

2.4 h-CRP与血清CysC的Pearson偏相关分析

散点（图1）是h-CRP与血清CysC的Pearson偏相关分析。结论：按α=0.05水准，P ＜0.000 1，r=0.413 15，可以认为CysC（mg/L）与h-CRP（mg/L）之间有直线相关关系，如图1所示。

图1 h-CRP与血清CysC的Pearson偏相关分析

3 讨论

2型糖尿病大血管病变的主要原因是动脉硬化。近些年来动脉硬化与慢性炎症在2型糖尿病大血管并发症中起着很重要的作用。CysC及其片段可能影响粒细胞的吞噬与趋化功能，参与炎症过程[2]。因而，血清CysC可能是增加糖尿病大血管病变风险的一个非常重要的标记。

本实验的研究结果表明：（1）SBP，BMI，HbA1C，FBG四个指标组间对比，差异有统计学意义，与以往2型糖尿病大血管病变的研究相一致。但在本实验中TG，TC，LDL，HDL等指标对比，差异无有统计学意义，分析其原因可能与样本例数少或人为因素难以控制等因素有关。（2）血清CysC水平与糖尿病大血管病变之间存在关联。（3）血清CysC水平与血清h-CRP水平显著正相关，提示CysC可能通过炎症过程参与2型糖尿病大血管病变的形成。同时本实验中DM2组的血清CysC 及h-CRP水平均高于VD组，可能由于糖尿病与大血管病变均存在慢性炎症有关。

目前有关血清CysC水平与2型糖尿病及大血管病变相关机制考虑可能与以下因素有关：（1）CysC参与了大血管病变的炎症过程。T2DM与AS均属一种慢性炎症性疾病，CRP是参与炎症过程中最具标志性因子，本研究以h-CRP水平为反应炎症过程的指标，证实了2型糖尿病患者体内存在一定的炎症过程，可能是促进其合并大血管病变发生的重要原因，与既往的研究结果一致[3]。本研究血清CysC水平与血清h-CRP水平显著正相关，提示CysC可能促进血管壁炎症反应的发生，参与炎症过程可能是高CysC促进2型糖尿病患者合并大血管病变重要的机制之一。（2）CysC参与动脉硬化的过程。在动脉粥样硬化的形成中，炎症介质的释放刺激血管平滑肌细胞分泌组织蛋白酶，使半胱氨酸蛋白酶在动脉弹力蛋白损伤处表达过度。而CysC在体内可以强烈地抑制某些半胱氨酸蛋白酶，因此当CysC减少时，组织蛋白酶活性相对增强，造成病理损害。张辉等[4]研究直接证实了CysC在动脉粥样硬化形成期间减少血管壁细胞外基质降解，进而导致血管壁重构。（3）间接反映尿微量白蛋白的致血管内皮功能障碍作用。尿微量蛋白不仅代表肾小球的内皮功能的受损，也是糖尿病并发心血管疾病的重要的独立危险因素[5]。伴微量白蛋白尿的T2DM患者存在广泛的内皮细胞功能紊乱，增加了动脉壁对脂质微粒的通透性，从而导致动脉粥样硬化[6]。因此，尿微量白蛋白也是T2DM患者增加动脉粥样硬化、心脑血管病变风险的一个危险指标。而CysC与尿微量白蛋白之间存在着良好的相关性，这可能是CysC反映心血管病变及动脉粥样硬化程度的另一原因。（4）细胞因子TGF-β1。近来研究发现细胞因子诱导平滑肌细胞弹性蛋白酶活性是由原细胞的CysC水平决定的[7]。而TGF-β1通过诱导CysC的分泌，能够阻抑弹性蛋白的降解。因此从侧面进一步说明CysC在动脉粥样硬化与动脉瘤发病中的重要作用[8-9]。以上都是CysC可能反应动脉粥样硬化程度及大血管病变的原因，对于2型糖尿病患者而言其CysC水平是否会随着大血管病变的发生和发展而逐渐升高、以及两者间的直接因果联系，这还有待于进一步的研究证实，其具体机制仍有待于进一步研究。

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The Relationship Between CystatinC and Macroangiopathy in Type 2 Diabetes Mellitus

BAI Ning Department of Endocrinology, The Affiliated Hospital of Jiangnan University, Wuxi Jiangsu 214000, China

ObjectiveTo analyze the relationship between the plasma cystatinC and type 2 diabetes with macroangiopathy complications.MethedsThis study was divided into 4 groups: NC was composed of 32 healthy control, DM1was composed of 24 diabetes only, DM2was composed of 32 diabetes with macroangiopathy complications, VD was composed of 30 patients only with macroangiopathy. 118 patients’ blood samples were obtained in the morning after an overnight fast after 10 hours. The blood used to measure total cholesterol, HDL cholesterol, LDL cholesterol, triglyceride, HbA1C, FBG, C-reactive protein, cystatinC, ect. Plasma cystatin C were determined by particle enhanced turbidimetric immunoassay (PETIA).Results(1)According to the sequence from low to high, the plasma cysctatinC levels were: NC, DM1, VD, DM2(P＜0.05). The differences of the plasma cystatinC were statistically significant between random two groups among cases (P＜0.000 1). (2) According to the sequence from low to high, the h-CRP levels were: NC, DM1, VD, DM2(P＜0.05). The diferences of the h-CRP were statistically signifcant between random two groups among cases (P＜0.000 1). (3) The levels of plasma cystatinC were positively correlated to the h-CRP levels.Conclusion(l) There was a significantly correlativity between plasma cystatinC levels and type 2 diabetes with macroangiopathy complications. (2) A significant positive correlation between Serum cystatinC and h-CRP was found in this study. It is presumed that cystatinC was correlated with type 2 diabetes with macrovascular disease through infammatory reaction.

Type 2 diabetes, CystatinC, Macroangiopathy

R587．23

A

1674-9308（2016）35-0076-04

10．3969/j．issn．1674-9308．2016．35．042

江南大学附属医院内分泌科，江苏 无锡 214000