停用哌拉西林他唑巴坦后抗菌药物用量及细菌敏感性变化分析

张 瑜，纪 莎，郑沁，郑 宓，李 颖，陈验彬

（1.福建中医药大学附属第二人民医院，福建 福州 350003；2.福建中医药大学药学院，福建 福州 350003）

停用哌拉西林他唑巴坦后抗菌药物用量及细菌敏感性变化分析

张 瑜1，纪 莎1，郑沁1，郑 宓1，李 颖1，陈验彬2

（1.福建中医药大学附属第二人民医院，福建 福州 350003；2.福建中医药大学药学院，福建 福州 350003）

目的观察停用哌拉西林他唑巴坦对常见革兰阴性菌药物敏感性变化，以及对常用抗铜绿假单胞菌药物用量和细菌敏感性的影响，为临床抗菌药物管理提供依据。方法分析2012年至2013年住院患者分离的铜绿假单胞菌及其他常见革兰阴性菌药物敏感性变化情况，并统计常用抗铜绿假单胞菌药物用药频度变化。结果停用哌拉西林他唑巴坦后，常见革兰阴性菌对哌拉西林他唑巴坦的耐药率明显下降，包括铜绿假单胞菌，且可改善铜绿假单胞菌对部分抗菌药物(如头孢哌酮舒巴坦、美罗培南等)的敏感性。对其他常见抗铜绿假单胞菌药物的用量无明显影响。结论有计划地停用某种抗菌药物，可改善该药对目标细菌耐药率，且对其他抗菌药物用量无明显影响，可作为抗菌药物管理一种有效、可行的手段，特别是对耐药严重的抗菌药物更有临床意义。

哌拉西林他唑巴坦；细菌耐药率；用药频度；抗菌药物管理

哌拉西林他唑巴坦是由哌拉西林与他唑巴坦以8∶1的配比组合而成的复方β-内酰胺酶抑制剂，具有抗菌谱广、作用强，对铜绿假单胞菌具有强大的作用等特点，是临床治疗铜绿假单胞菌感染的重要抗菌药物之一，也常用于大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌等革兰阴性杆菌(G-菌)感染的治疗。根据《2013年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案》，医院对抗菌药物种类和数量进行了调整，于2013年1月停用了哌拉西林他唑巴坦。笔者通过分析哌拉西林他唑巴坦停药后(2012年和2013年)对常见革兰阴性菌药物敏感性、常用抗铜绿假单胞菌抗菌药物用量及其对细菌药物敏感性的影响，借此初步探讨特定时间停用某种抗菌药物是否可作为临床实际抗菌药物管理的手段之一。

1 资料与方法

病原菌来源于2012年1月至2013年12月住院患者的各类临床标本，包括痰、尿、血液、肺泡灌洗液、胸腔积液等。

2012年1月至2013年12月检验科及院感科院内网公布的细菌药物敏感性结果，分为敏感（sensitive，S）、中介（intermediary，I）和耐药（resistance，R）。利用院内网计算机管理系统，统计我院2012年1月至2013年12月每季度10种常用抗铜绿假单胞菌抗菌药物的使用量。使用的抗菌药物包括头孢哌酮舒巴坦、亚胺培南西司他丁、美罗培南、头孢他啶、头孢吡肟、环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、阿米卡星、依替米星。用Excel 2003软件统计各抗菌药物每季度的使用量，以“g”为统计单位。采用世界卫生组织（WHO）推荐的限定日剂量（DDD）、用药频度（DDDs），对10种抗菌药物的应用情况按照季度进行统计分析。DDDs=某药的季度总用量/该药的DDD值，DDDs值越大，说明该药物的使用频率越高。应用SPSS 16.0和Excel 2003软件分析。计数资料行Wilcoxon非参数秩和检验或 Fisher确切概率法；各种药物的 DDDs均以表示，计量资料行 t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表1至表3。

表1 临床常见革兰阴性菌对哌拉西林他唑巴坦的敏感性变化（株）

表2 铜绿假单胞菌对常用抗铜绿假单胞菌药物的敏感性变化（株）

表3 10种抗铜绿假单胞菌药物的DDDs变化()

表3 10种抗铜绿假单胞菌药物的DDDs变化()

药物名称头孢哌酮舒巴坦亚胺培南西司他丁美罗培南头孢他啶头孢吡肟环丙沙星左氧氟沙星莫西沙星阿米卡星依替米星2012年1 945.5±431.6 168.8±120.8 168.8±42.3 98.5±20.5 74.3±23.1 41.0±28.5 663.0±73.2 1 570.0±204.9 178.0±72.6 593.8±191.6 2013年2 330.9±266.1 78.8±39.4 412.5±66.1 4.5±8.9 30.0±22.7 20.0±18.6 699.5±99.1 1 687.5±207.8 179.0±45.2 748.3±132.8 P值0.509 0.065 0.374 0.049 0.982 0.446 0.677 0.983 0.320 0.525

3 讨论

近年来，铜绿假单胞菌已成为医院感染中最常见的条件致病菌，是引起医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎最多见的革兰阴性杆菌[1]。我国卫生部细菌耐药监测网显示[2]，铜绿假单胞菌对各种抗菌药物的耐药性处于较高水平，多耐药、泛耐药甚至全耐药铜绿假单胞菌的出现给临床治疗带来了巨大的挑战。铜绿假单胞菌的耐药机制复杂多变[3]，其中主要是：β-内酰胺酶的产生；细菌外膜蛋白改变时抗生素进入细菌体内的量减少；氨基苷类钝化酶的产生；拓扑异构酶ⅡgyrA或拓扑异构酶Ⅳ的parC突变，导致对喹诺酮的耐药；外排泵，可将多种抗菌药排出导致细菌耐药。复方β-内酰胺酶抑制剂是治疗铜绿假单胞菌的重要药物之一，其中以哌拉西林他唑巴坦和头孢哌酮舒巴坦仍保持较高的敏感性[4]，具有较好的临床疗效。

我院停用了哌拉西林他唑巴坦后，铜绿假单胞菌、大肠埃希菌对其耐药率明显下降，肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌仍保持很高的敏感性；同时，部分药物抗铜绿假单胞菌的细菌敏感性也得到了改善，如头孢哌酮舒巴坦、亚胺培南西司他丁、左氧氟沙星、环丙沙星等。停用哌拉西林他唑巴坦对其他临床常用抗铜绿假单胞菌药物的DDDs无明显影响，但其中头孢他啶的DDDs明显下降。我院头孢他啶药品价格仅2元多，临床医师对其药品质量及疗效存在疑虑，可能是使其用量下滑的重要原因。此外，停用哌拉西林他唑巴坦，使复方β-内酰胺酶抑制剂头孢哌酮舒巴坦用量有所上升，但DDDs的变化无统计学意义。因此，停用哌拉西林他唑巴坦，使我院铜绿假单胞菌的药物敏感性有所提升，且对其他抗菌药物的用药量无明显影响，不影响铜绿假单胞菌对其他药物的敏感性，甚至对部分药品的细菌敏感性也有改善。

面临细菌耐药性越来越严峻的形势，临床尝试了多种方法进行应对，包括抗菌药物的轮换[5]和替换（干预）来减少耐药。相关的抗生素轮换研究[6-7]认为，这是一种有效的降低细菌耐药和患者死亡率的方法。部分研究认为，对抗轮换能减少细菌耐药，但尚存在诸多争议，如是否会引起其他抗菌药物用量的变化，是否增加其他抗菌药物耐药选择压力等。

本研究结果也证实，停用哌拉西林他唑巴坦可带来细菌药物敏感性的改善，同时也不影响其他抗菌药物的用量及对细菌的耐药性。目前，抗菌药物轮换相关研究均是在相对封闭的环境中进行的，且有严格限制。本研究无上述限定，基于真实世界中观察停用某种抗菌药物后对其他抗菌药物用量及细菌药物敏感性的变化，更贴近临床实际，且观察到临床效果较好，可为临床解决细菌耐药问题提供参考。在今后的研究中，选择耐药性较高的抗菌药物进行抗菌药物的停药和轮换，可能对改善细菌的耐药性更有意义，但可能需要更长的观察时间。

[1]施晓群，孙景勇，倪语星，等.2011年中国CHINET铜绿假单胞菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志，2013，13(3)：218-221.

[2]李 耘，吕 媛，薛 峰，等.卫生部全国细菌耐药监测网（Mohnarin）2011-2012年革兰阴性菌耐药监测报告[J].中国临床药理学杂志，2014，30（3）：260-277.

[3]汪 复.多重耐药铜绿假单胞菌与鲍曼不动杆菌严重感染的防治策略[J].中国感染与化疗杂志，2007，7（3）：230-232.

[4]汪 复，朱德妹，胡付品，等.2012年中国CHINET细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志，2013，13（5）：321-330.

[5]赵宗珉，陈佰义.抗生素轮换和替换（干预）与控制细菌耐药[J].中华内科杂志，2007，46（7）：596-598.

[6]李敏许，张 兰，周 伟，等.轮换抗生素控制细菌耐药在新生儿重症监护病房中的应用[J].实用儿科临床杂志，2011，26（10）：767-769.

[7]Daniel P，Shawn JP，Traves DC，et al.经验性抗生素轮换计划对加强医疗病房感染导致死亡率的影响[J].世界医学杂志，2002，6（7）：31-38.

Changes of Antimicrobial Usage Amount and Bacterial Sensitivity before and after Suspending Piperacillin Tazobactam

Zhang Yu1,Ji Sha1,Zheng Qinxin1,Zheng Mi1,Li Ying1,Chen Yanbin2
(1.Dept.of Pharmacy,The Second Affiliated Hospitalof Fujian University of TraditionalChinese Medicine,Fuzhou,Fujian,China 350003; 2.College of Pharmacy,Fujian University of Traditional Chinese Medicine,Fuzhou,Fujian,China 350003,)

Objective To observe the changes of the antimicrobial usage amount commonly used to anti-Pseudomonas aeruginosa and the resistance of Gram-negative bacterium before and after suspending Piperacillin Tazobactam,in order to provide the basis for clinical management of antimicrobial agents.M ethods The antibacterial resistance test results of Gram-negative bacterium which were based on isolation from inpatients between 2012 and 2013,were analyzed.The usage amount of antibiotics was analyzed in terms of quarters using Defined Daily Dose (DDD)and DDDsby thehospitalofficesystemswhich werecommonly used toanti-Pseudomonasaeruginosa.Results The resistance rates of Piperacillin Tazobactam decreased significantly due to the suspension of some of Gram-negative bacterium,such as Pseudomonas aeruginosa and Escherichia coli.The resistance rates of some anti-Pseudomonas aeruginosa antimicrobial drugs to Pseudomonas aeruginosa were also decreased significantly,such as Cefoperazone Sulbactam,Meropenem,and so on.At the same time,the DDDs was not effected significantly.Conclusion It may be an effective and feasible measure to suspense some antimicrobial drugs plainly for clinical management of antimicrobial agents,especially for the one which had high resistance rate.It is beneficial to decline of the resistance of targeted bacterium,and has no significant impact on the other antimicrobial usage.

piperacillin tazobactam;resistance;DDDs;management of antimicrobial agents

R969.3；R978.1+1

A

1006-4931(2015)19-0055-02

2014-12-11)