NB09方案治疗高危和极高危神经母细胞瘤近期疗效观察

魏婵娟，赵强，闫杰，王景福，李璋琳，曹嫣娜，李杰

神经母细胞瘤(neuroblastoma,NB)是儿童时期最常见的恶性颅外实体肿瘤，多数发生在5岁以下。由于早期不易发现，大多数就诊时已属晚期，故高危、极高危患儿所占比例较大，约占60%左右[1-2]。近年来，儿童恶性实体瘤的治愈率已由不到50%提高到了80%以上[3]，然而神经母细胞瘤的预后仍不容乐观，尤其是晚期神经母细胞瘤，国际报道其长期无病生存率不足30%[4-5]。因此，针对高危和极高危NB患儿的治疗一直是神经母细胞瘤治疗中的重点。本研究将我院自2009年以来采用中国儿童神经母细胞瘤协作组09方案(NB09方案)治疗高危和极高危NB患儿的疗效进行总结，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2009年1月—2013年1月本院共收治NB患儿59例。纳入标准：（1）初次就诊病例。（2）具有规范的病理学诊断。（3）临床资料及随访记录完整。（4）死亡病例中死亡原因与该肿瘤相关。（5）根据中国儿童神经母细胞瘤协作组危险度分级系统划分为高危和极高危的患儿。入选病例符合以上标准的患儿共38例，其中男27例，女11例；诊断时月龄19～160个月(中位月龄36.5个月)；按照国际神经母细胞瘤分期系统(International neuroblastoma stage system, INSS)Ⅲ期6例，Ⅳ期32例。

1.2 治疗方法[6]

1.2.1 危险度分组 高危组：年龄12～18个月并MYCN扩增≥5倍的Ⅲ期、Ⅳ期，及无MYCN资料年龄＞18个月的所有Ⅲ期。极高危组：年龄＞18个月的所有Ⅳ期，无论有无MYCN资料。根据分组原则，进入高危组7例，极高危组31例。

1.2.2 治疗计划 高危组：术前新辅助化疗A、B方案交替4～6周期后评估、手术。A方案：第1天和第8天静脉滴注长春新碱(VCR)1.5 mg/m2，第1～2天静脉滴注环磷酰胺(CTX)1.0 g/m2，第1～5天静脉滴注顺铂(DDP)25 mg/m2，依托泊苷(VP-16)100 mg/m2。B方案：第1～5天静脉滴注异环磷酰胺(IFO)1.5 g/m2，第l天静脉滴注阿霉素(ADM)30 mg/ m2，第2天静脉滴注卡铂(CBP)450 mg/m2。术后化疗至非常好部分缓解(very good partial response,VGPR)后4个疗程，总疗程≤12个，然后自体干细胞移植，瘤床放疗，化疗结束后全顺式维甲酸治疗，160 mg/(m2·d)，每月14 d，共6个月[7]。极高危组：术前化疗CTX+伊立替康（TOPO）—CTX+TOPO—DDP+VP-16—CTX+阿霉素（DOXO）+VCR，手术，术后DDP+ VP-16—CTX+DOXO+VCR—CTX+TOPO—DDP+VP-16—CTX+DOXO+VCR—CTX+TOPO—DDP+VP-16—CTX+ DOXO+VCR，然后自体干细胞移植(推荐行序贯自体干细胞移植)，瘤床放疗，停化疗后维甲酸治疗同高危组。化疗中病情进展时进入个体化治疗。

1.3 疗效评价标准 完全缓解(CR)：CT、骨扫描、骨髓涂片及体检均未发现明确残留肿瘤迹象，并维持1个月以上。部分缓解(PR)：肿瘤缩小超过50%，并维持1个月以上。疾病稳定(SD)：没有新病灶，肿瘤缩小小于50%或增加小于25%。疾病进展(PD)：出现新病灶，肿瘤增大超过25%，骨髓微小残留灶由阴转阳，甚至死亡。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0统计学软件进行处理。采用Kaplan-Meier生存曲线和Log-rank检验进行生存分析。检验水准α=0.05。生存期自确诊之日起至死亡，仍存活者截止到末次随访日期，即2014年3月1日。

2 结果

2.1 临床特点 临床表现：贫血15例，发热10例，骨骼疼痛9例，其他表现4例。原发部位：肾上腺16例，腹膜后15例，后纵隔3例，其他部位4例。转移部位：骨髓转移11例，骨转移9例，远处淋巴结转移8例，多处转移4例。病理类型：神经母细胞瘤(NB)31例，节细胞神经母细胞瘤(GNB)7例。肿瘤标志物：神经元特异性烯醇化酶(NSE)升高者37例(37/ 38，97.4%)，乳酸脱氢酶(LDH)升高者37例(37/38，97.4%)，24 h尿香草基扁桃酸(VMA)升高者16例(16/ 20，80%)，铁蛋白 (Ferritin)升高者 14例 (14/18，77.8%)。

2.2 接受治疗情况 38例患儿全部接受术前新辅助化疗，其中33例(33/38，86.8%)获得PR，这33例全部接受延期手术切除，24例(24/33，72.7%)完全切除。未接受肿瘤原发灶切除的5例患儿中，2例因化疗过程中肿瘤进展死亡，3例因化疗后肿瘤缩小不满意难以手术切除放弃治疗。经手术切除原发灶的33例患儿全部接受局部放疗，其中10例接受自体干细胞移植，8例于治疗结束后口服维甲酸维持治疗。

2.3 近期疗效 治疗结束时CR 25例，PR 5例，SD 3例，PD 5例，其中死亡2例，治疗总有效率(CR+ PR+SD)86.8%。不良反应主要表现为可逆的骨髓抑制及消化道反应，未出现化疗相关性死亡或第二肿瘤发生。未出现手术严重并发症及手术相关性死亡。

2.4 生存分析结果 至随访结束，38例患儿生存期6～52个月(中位生存期25.5个月)，其中无瘤生存15例，带瘤生存9例，死于肿瘤复发7例，死于进展7例。治疗结束时获得CR的25例患儿，10例(40%)于治疗结束后出现肿瘤复发。38例患儿的总生存曲线见图1，其1、2、3年总生存率(OS)分别为91.7%、64.5%和57.3%。高危组与极高危组的生存曲线见图2，Log-rank检验提示差异无统计学意义(P=0.56)。

Fig.1 The overall survival curve of 38 cases of neuroblastoma图1 38例患儿的总生存曲线

Fig.2 The Kaplan-Meier curves of high risk and ultra-high risk neuroblastoma图2 高危组与极高危组的Kaplan-Meier生存曲线

3 讨论

神经母细胞瘤起源于双侧肾上腺髓质及脊柱旁交感神经节链的神经嵴细胞，可发生于交感神经系统自颈部至盆腔的任何部位。一方面，神经母细胞瘤恶性程度高、进展迅速，易发生远处转移；另一方面，神经母细胞瘤却是发生自发性消退或转变成良性肿瘤比例最高的恶性肿瘤。由于神经母细胞瘤生物学特性的高度异质性[8]及临床行为的多样性，国际上对于神经母细胞瘤的治疗尚无统一的标准治疗方案。本研究将本中心应用NB09方案治疗高危和极高危神经母细胞瘤4年来的疗效进行总结，效果较为满意。

晚期神经母细胞瘤的综合治疗模式为联合化疗、手术切除、局部放疗、自体干细胞移植及全顺式维甲酸诱导分化治疗。目前国际上用的最多的化疗药物包括蒽环类、铂类、长春新碱、阿霉素、依托泊苷和喜树碱类抗肿瘤药物等[3]，NB09方案的化疗药物与之基本一致。晚期神经母细胞瘤的治疗中手术时机的选择至关重要，既要保证尽可能完整切除肿瘤，又要避免手术相关并发症的发生，因此外科医师的手术水平很大程度上决定了治疗的成败。目前关于手术切除范围对晚期神经母细胞瘤预后的影响仍然存在争议，但笔者认为手术是NB综合治疗中的关键一步，应在保证不出现手术并发症的前提下尽可能完全切除肿瘤，但手术过程中不要过分追求肿瘤切除的完整性而造成重要脏器的损伤。本研究中，手术完全切除率达到72.7%，高于本中心2009年之前的68.8%[9]；治疗结束时完全缓解率65.8%，同样高于本中心2009年之前的54.2%[10]。以上结果说明目前的诊治水平较前有所提高。

由于人种不同及诊疗条件的差异，各个国家和地区神经母细胞瘤患儿的预后也存在一定的差别。上海复旦大学附属儿科医院按照日本研究会方案治疗高危NB患儿的 5年生存率为 47.8%[11]。El-Sayed等[12]报道了埃及癌症研究所2001—2010年间诊治的53例NB患儿的3年生存率为39.4%，其中晚期患儿的比例占68%，其3年生存率仅为21%，预后极差。来自美国儿童肿瘤协作组(childred on⁃cology group,COG)的一项研究报道晚期患儿经过多种模式治疗后，5年生存率为59%[13]。Cohn等[14]的一项基于多中心的研究显示8 800例NB患儿中，晚期患儿的5年总生存率为44%。Balwierz等[15]报道波兰研究小组收治的60例NB患儿中Ⅳ期患儿占50%以上，只有三分之一的患儿被治愈，5年无事件生存率31.1%。Castel等[16]报道了西班牙儿童肿瘤学会诊治的83例晚期NB患儿，结束治疗时CR/ VGPR率为53%，平均随访30个月，4年生存率33%。本组患儿CR率65.8%，中位生存期25.5个月，3年生存率57.3%，疗效与Victoria的研究相近。

本组患儿高危组与极高危组之间生存率的比较差异无统计学意义，因此，目前的危险度分组标准可能欠科学，需要进一步调整以决定治疗强度的选择，从而避免低危险度患儿因接受过强的治疗而增加放化疗的近远期不良反应，或高危险度患儿接受过弱的治疗而降低治愈率。

由于晚期神经母细胞瘤患儿的预后极差，尽管给予高强度多模式的综合治疗后，患儿能获得短期的完全缓解或非常好部分缓解，但超过50%的患儿因耐药的微小残留灶的存在而复发[14]。因此，需要寻找新的治疗方法，以改善神经母细胞瘤的长期预后。近年来，随着分子生物学和肿瘤免疫学的不断发展，靶向治疗成为肿瘤研究的热点，但大多数研究还处于临床应用前期阶段，随着研究的深入，靶向治疗将会成为晚期神经母细胞瘤临床治疗的新选择，与传统疗法相结合，起到辅助以提高疗效的目的。

综上所述，NB09方案治疗高危和极高危神经母细胞瘤的疗效得到了初步肯定，可以为临床治疗提供一定的参考。但由于本研究为单中心的回顾性研究，病例数有限且随访年限较短，其长期疗效有待在进一步研究中得以证实，或多中心联合予以完善。

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