高尿酸血症发病机制及药物治疗

2015-02-27安雅婷杨培树王雅琦

天津药学 2015年5期

关键词：重吸收阴离子肾小管

安雅婷，杨培树，王雅琦，孙浩

(天津市中医药研究院附属医院，天津 300120)

高尿酸血症发病机制及药物治疗

安雅婷，杨培树，王雅琦，孙浩*

(天津市中医药研究院附属医院，天津 300120)

高尿酸血症的发病率在世界范围内呈逐年上升趋势，且其与代谢综合征密切相关，因此对高尿酸血症发病机制及药物治疗的研究日益增多。随着分子生物技术的快速发展和人们对高尿酸血症发病机制和遗传学的认识日益加深，新的治疗靶点不断被发现。本文对高尿酸血症的发病机制研究及药物治疗进行了综述。

高尿酸血症，痛风，发病机制，药物治疗

随着经济水平的提高和人们生活方式及膳食结构的改变，痛风和高尿酸血症的发病率在世界范围内呈逐年上升趋势[1,2]。高尿酸血症是由嘌呤代谢紊乱导致尿酸生成增多和(或)排泄减少，使血液中尿酸浓度高出正常范围所致，是痛风发病的生化基础[3]，临床诊断标准为正常嘌呤饮食状态下，男性血液尿酸含量>420 μmol/L，女性血液尿酸含量>360 μmol/L[4]。高尿酸血症通常与高脂血症、高血压病、2型糖尿病、肥胖症、动脉粥样硬化、冠心病等疾病伴发，且与血管、心脏、肾脏不良预后密切相关，严重危害人类健康[5]。

目前临床上用于治疗高尿酸血症的药物以抑制尿酸生成和促进尿酸排泄为主。随着分子生物技术的快速发展和人们对高尿酸血症发病机制和遗传学的认识日益加深，新的治疗靶点不断被发现，新型治疗药物也相继问世。本文对高尿酸血症的发病机制及药物治疗的研究进行了综述。

1 尿酸在体内的正常代谢及病理代谢

尿酸(uric acid，UA)是一种弱酸(pKa=5.8)，是嘌呤代谢的最终氧化产物，在生理pH条件下，主要以尿酸盐离子形式存在。在正常状态，体内的尿酸60%～70%经肾脏排泄，约30%被肠道内细菌分解或经胆道排泄，约1%经汗液排出。研究证明，尿酸在肌体内有双重作用，其既是肌体内最重要的一种抗氧化剂，具有抗氧化应激的作用，又可损害血管内皮功能，诱发血管炎症[6,7]。

尿酸氧化酶(urate oxidase)可以催化尿酸氧化成尿素囊。研究发现，许多物种体内均存在这种酶，然而在人类和猿类等高等动物体内却缺乏这种有生物活性的尿酸氧化酶[8]。肝脏是尿酸形成的重要器官，肾脏是尿酸排泄的重要器官，如果肝脏尿酸产生过多或肾脏尿酸排泄量过少，可使体内血尿酸水平升高，从而导致高尿酸血症。血液中98%的尿酸以钠盐形式存在，当血中尿酸浓度超过其在血液中的最大溶解度时，尿酸盐会析出针状结晶，沉积在肾脏、皮下软组织、关节滑膜、滑囊、软骨等酸度较高的组织或温度较低的远侧端肢体，引起一系列病理反应[9]。沉积于软组织中的尿酸盐呈结节状硬结，称痛风石。在肾脏排泄尿酸的过程中，若尿酸盐沉积在肾间质中，可引起间质纤维化、尿酸性肾病，甚至可导致肾小管萎缩。

经循证医学研究证实，肾脏对尿酸的清除率下降使得血尿酸水平升高，与高血压、高血脂、胰岛素抵抗、动脉粥样硬化及冠心病等疾病的发生和进展密切相关。

2 高尿酸血症的发病机制

高尿酸血症是一种复合性的代谢综合征，其发病机制涉及多种基因遗传，如某些酶基因突变，使其活性在嘌呤的分解代谢过程中发生改变，致使体内血尿酸浓度升高，导致高尿酸血症的发生。

按照发病机制的不同，可以分为原发性高尿酸血症和继发性高尿酸血症。原发性高尿酸血症属于遗传性疾病，常由基因缺陷引起。血清尿酸浓度以及肾脏对尿酸的调节都具有显著遗传性，是由多个基因和环境因素共同调控的。继发性高尿酸血症的病发原因有很多，主要由血液病、肾脏病和药物治疗等因素引起。

2.1 中医学病因病机中医学中未有明确的“高尿酸血症”或“痛风”的病名记载，李延平等[10]认为，单从临床症状来看，高尿酸血症多归属于“痹病”、“脾瘅”、“白虎历节”等病的范畴。钱玉中等[11]则认为，大多数高尿酸血症患者的临床表现并无外感风寒湿邪的痹证症状，往往只是血尿酸水平高于正常值，因此不能等同于痹证，也不能等同于痛风。中医认为，脾失健运、肺失宣降，肝失疏泄，肾失分清泌浊，气机升降失常为病之本；湿、热、痰邪胶结，毒邪淤阻为病之标。

2.2 尿酸合成相关酶基因突变在高尿酸血症的患者中，由于酶缺陷而导致嘌呤合成代谢过程中产生过多尿酸的比例不足10%。主要的相关酶有次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)、磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRS)、葡萄糖6磷酸酶(G-6-P)等。

次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶因基因突变导致其酶活性降低，使鸟嘌呤转变为鸟嘌呤核苷酸和次黄嘌呤转变为次黄嘌呤核苷酸减少，两种嘌呤不能被再利用合成核酸或被清除，使终末产物尿酸升高，如Lesch-Nyhan综合征，HGPRT基因突变，致使酶活性完全丧失，从而导致患者智力发育低下，有强迫性自残行为并伴有痛风和高尿酸血症；HGPRT活性部分缺乏患者神经系统症状较轻或无，只伴有痛风和高尿酸血症[12]。 PRPP合成酶活性增加，引起磷酸核糖焦磷酸(PRPP)合成过多，而PRPP是嘌呤合成的关键性调节因子，最终使尿酸产生过多[13]。

葡萄糖6磷酸酶基因缺陷，会使合成PRPP的5’-磷酸核糖途径代偿性增强，尿酸产生过多，肾脏尿酸清除减少[14]。

2.3 肾脏尿酸排泄相关酶基因突变肾小管尿酸分泌重吸收功能障碍，使尿酸排泄减少，与多基因遗传缺陷相关，是引发高尿酸血症的主要原因。

Kudo等[15]研究发现，家族性青少年高尿酸血症肾病(familial juvenile hyperuricemic nephropathy，FJHN)的主要机制是近段肾小管腔内阴离子交换获得性功能突变，尿酸分级排泄显著减少，或近段肾小管上皮细胞凋亡，肾血流动力学改变，尿酸分泌率降低。

研究发现，编码亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因多态性与痛风和高尿酸血症相关。在对MTHFR与血清尿酸水平的相关性的研究中发现，导致高尿酸血症的独立危险因素是MTHFR基因C677T突变[16]。

2.4 肾脏尿酸盐转运蛋白肾小球滤过尿酸减少和(或)重吸收增加，可导致尿酸排泄减少，引发高尿酸血症。尿酸由于带负电荷，不能自由通过细胞磷脂双分子层，所以在肾小管中尿酸依赖离子通道进行排泄。其相关蛋白有尿酸盐转运蛋白1、有机阴离子转运1和葡萄糖转运蛋白9等。

尿酸盐转运蛋白1(urate transporter 1，URAT1)，由SCL22A12基因编码，在肾皮质近端小管上皮细胞刷状缘表达，通过与有机阴离子的交换完成对尿酸盐的重吸收，调节肾小管对尿酸的重吸收功能，在维持血清尿酸的动态平衡中发挥重要的作用。研究证明，SCL22A12基因突变影响血尿酸水平，SCL22A12基因是促尿酸排泄药物的重要靶点之一[17,18]。Graessler等[24]研究编码URAT1的基因多态性与原发高尿酸血症有关。URAT1 转运尿酸的方式为肾小管管腔内尿酸与细胞内有机阴离子进行交换，细胞内有机阴离子与 URAT1 有很高的亲和力，在阴离子交换过程中尿酸重吸收增加，肾小管管腔的电化学梯度下降，而细胞内阴离子可由管腔膜肾小球滤过液重吸收以及通过基底外侧的转运体由小管周的毛细血管重吸收。

有机阴离子转运1(organic anion transporter 1，OAT1) 和有机阴离子转运体3(organic anion transporter 3，OAT3) 都属于OATs家族，主要在肾小管上皮细胞基底侧膜表达，OAT1负责将尿酸从管周毛细血管间隙转运到肾小管上皮细胞内，一些无机阴离子和有机阴离子会影响OAT1对尿酸盐的转运，且具有时间和剂量依赖性；OAT3与OAT1的作用相似，参与尿酸盐的转运，但具体机制仍不清楚[19-21]。

葡萄糖转运蛋白9 (glucose transporter 9，GLUT9)，由SCL2A9基因编码，研究表明，除与糖代谢相关外，其在尿酸重吸收中也发挥重要作用，多项基因筛查证明GLUT9基因表达异常与尿酸代谢异常、痛风、肾结石和急慢性肾衰等疾病相关[22-24]。

2.5 其他机制其他疾病如肾脏疾病、血液病、恶性肿瘤或药物治疗亦可引起血尿酸异常升高。如肾盂肾炎、慢性肾小球肾炎、多囊肾等各种肾脏疾病会导致肾小球滤过率降低、近曲肾小管对尿酸重吸收增多、尿酸分泌功能下降，尿酸的排出量减少，引起血尿酸浓度的升高。肿瘤的放化疗后由于细胞核破坏增多，核酸分解增加，尿酸随之增多；多发性骨髓瘤、淋巴瘤等血液病均可引起细胞快速增殖，核酸分解增强，均造成尿酸来源增多。利尿剂(如呋塞米、氢氯噻嗪)、抗结核药(如吡嗪酰胺、乙胺丁醇)、免疫抑制剂(如环孢素)、大剂量阿司匹林(或长期小剂量服用阿司匹林)、磺脲类降糖药等可抑制尿酸排泄，胰酶制剂、部分抗生素(如氧氟沙星、加替沙星)、降脂药(如烟酸)、维生素C等可内源性尿酸来源增多。

3 药物治疗

3.1 西药治疗高尿酸血症别嘌呤醇(allopurinol)是一种竞争性黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸生成达到降低尿酸的作用，使血液及尿中的尿酸含量降低[25]。苯溴马隆及丙磺舒是临床常用的两种促尿酸排泄的药物，通过抑制肾小管对尿酸的重吸收，达到促尿酸排泄的目的[26]。

3.2 中医药治疗高尿酸血症研究发现，金钱草水提物、栀子提取物、秦皮总香豆素等具有抑制黄嘌呤氧化酶活性的作用，从而达到降低血尿酸含量的效果[27-29]；在对二妙丸、三妙丸、四妙散等方剂的研究中，发现其在一定程度上都能抑制动物模型肝脏中黄嘌呤氧化酶活性[30-32]。此外，对萆薢、车前草等利水渗湿药的研究发现，虽无明确抑制黄嘌呤氧化酶活性的作用，但都具有良好的降低血尿酸的作用，推测可能与促进尿酸排泄有关[33,34]。

4 总结与展望

高尿酸血症与痛风、心血管疾病、免疫系统紊乱等密切相关，但由于未发作的高尿酸血症没有表现出明显症状，往往被患者所忽视，对尿酸形成和代谢的研究有助于揭示高尿酸血症发病机制，为寻找药物治疗靶点提供了依据，对预防和治疗尿酸代谢异常所引起的各种疾病具有重大意义。

西药治疗高尿酸血症(如别嘌呤醇、苯溴马隆等)都有较多的副作用，如肝脏和肾脏的损害。中医药在治疗高尿酸血症方面以中医辨证施治和中药治疗多靶点优势，从整体上对尿酸代谢进行调整，但缺乏相对深入的机制研究。对天然药物的探索，为预防和治疗高尿酸血症提供了更安全的用药选择。

Pathogenesis and pharmacotheray for hyperuricemia

An Yating, Yang Peishu, Wang Yaqi, Sun Hao*

(Tianjin Academy of Traditional Chinese Medicine Affiliated Hospital, Tianjin 300120)

The global incidence of hyperuricemia shows an increasing trend, and it is closely related to metabolic syndrome. Along with the rapid development of molecular biology technology and the understanding of the pathogenesis and genetics of hyperuricemia, new therapeutic targets have been found. This paper briefly reviewed the pathomechanism and medication of hyperuricemia.

hyperuricemia，gout，pathomechanism，medication