N-乙酰半胱氨酸联合甲基强的松龙治疗放射性肺损伤临床研究

曾凡洪 欧阳刚 陈章

(中国人民解放军成都军区总医院感染呼吸科，四川 成都 6l0083)

N-乙酰半胱氨酸联合甲基强的松龙治疗放射性肺损伤临床研究

曾凡洪 欧阳刚 陈章

(中国人民解放军成都军区总医院感染呼吸科，四川 成都 6l0083)

目的 探讨使用N-乙酰半胱氨酸(NAC)治疗放射性肺损伤的临床效果和应用价值。方法 将100例放射性肺损伤患者随机平均分为甲基强的松龙治疗组(对照组)和甲强龙+N-乙酰半胱氨酸治疗组(治疗组)，每组50例，疗程14天。4周后观察2组临床疗效。并分别于第1天和第14天观察血浆TNF-α、IL-6、TGF-β1和CRP水平变化。结果 4周后甲强龙治疗组总有效率为78%，甲强龙+N-乙酰半胱氨酸治疗组为88%，两组间临床疗效的差异有统计学意义(χ2=4.461,P<0.05)。2治疗组在第1天时血浆TNF-α、IL-6、TGF-β1和CRP水平无统计学差异(P均>0.05)。在第14天时，2治疗组血浆TNF-α、IL-6、TGF-β1和CRP水平较前明显下降，各指标差异均有统计学意义(P均<0.05)。同时，与甲强龙治疗组相比甲强龙+N-乙酰半胱氨酸组血浆TNF-α、IL-6、TGF-β1和CRP水平下降更明显，差异均有统计学意义(P均<0.05)。结论 本研究发现在常规使用甲强龙治疗的基础上加用N-乙酰半胱氨酸进行辅助治疗，能有效减轻放射性肺损伤的临床症状，同时降低血浆TNF-α、IL-6、TGF-β1和CRP水平。N-乙酰半胱氨酸对于放射性肺损伤有保护作用，可常规应用于临床治疗。

放射性肺损伤； 甲基强的松龙(甲强龙)； N-乙酰半胱氨酸

在胸部肿瘤的放射治疗中，放射性肺损伤发生率高达5%至15%[1]。放射性肺损伤严重的限制了胸部放射治疗的应用和患者的预后。N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine, NAC)为一种黏痰溶解剂，目前研究发现NAC还具有明显的抑制氧化、抗纤维化和抗炎症反应作用[2, 3]。NAC目前广泛应用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)和特发性肺间质纤维化(IPF)等呼吸系统疾病的治疗[3]。本研究主要探讨在使用甲基强的松龙的基础上N-乙酰半胱氨酸对于放射性肺损伤的治疗价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 符合放射性肺炎的诊断标准参照文献[4]：放射治疗后3个月内，临床症状表现为刺激性咳嗽或伴憋喘，胸痛有时发热，胸部X线片或CT示：在放射野内出现弥漫性片状阴影或毛玻璃影，听诊部分患者肺部可闻干或湿性啰音，血常规白细胞总数或中性粒细胞数升高。

1.2 病例纳入标准 均经病理或细胞学检查，确认为肺部恶性肿瘤，均需接受放疗，所有病例均采用6 MV X线行根治性放疗(常规剂量200 cGy/次，5次/周，累积剂量(50～70) cGy/ (5～7)周，放疗时间1～2个月)。无放疗禁忌证，放疗中或放疗后诊断为放射性肺炎，无药物过敏反应史，一般状况Karnofsky评分60分以上。

1.3 临床资料 放射性肺损伤患者100例，随机分为2组；N-乙酰半胱氨酸+甲强龙治疗组(治疗组)其中男性27例，女性23例；甲强龙治疗组(对照组)男性29例，女性21例。两组年龄及Karnofsky评分差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 患者年龄和Karnofsky评分比较

1.4 治疗方法 两组均给予抗生素、支气管扩张剂、吸氧等常规治疗，并给予甲基强的松龙(商品名：甲强龙；辉瑞制药比利时公司) 40mg加入0.9%生理盐水250ml静脉滴注，1次/天。甲强龙+N-乙酰半胱氨酸组患者在常规治疗和甲基强的松龙治疗的基础上使用N-乙酰半胱氨酸注射液(商品名：阿思欣泰；国药准字H20051788；杭州民生药业集团) 4g加入0.9%生理盐水250ml静脉滴注，2次/天，疗程为14天。治疗期间未发现任何严重的不良反应。

1.5 观察指标

1.5.1 临床指标 显效：临床症状或体征消失(咳嗽、咳痰、胸痛、喘息完全消失、两肺啰音消失、体温正常)，全胸片显示照射野内片状影或毛玻璃影基本消失；有效：症状或体征好转(咳嗽、喘息减轻、两肺啰音减少、体温下降)，全胸片显示照射野内片状影或毛玻璃影缩小50%；无效：症状或体征无变化或加重，胸片显示照射野内片状影或毛玻璃影无变化。总有效率=显效+有效。

1.5.2 细胞因子的检测 分别于诊断放射性肺损伤第1天和治疗14天后分别采集清晨空腹血10 mL，用ELISA法检测患者血浆TNF-α、IL-6、TGF-β1水平。操作步骤根据试剂盒说明书进行。TACAN GENESIS RMP150全自动酶免分析仪产于瑞士，人TNF-α、IL-6、TGF-β1ELISA试剂盒购于美国R&D公司。

1.5.3 血浆CRP的检测 血浆CRP采用散射比浊法测定。

1.6 统计学分析 应用SPSS 11.0软件进行分析，均数比较采用t检验和方差分析，有效率的比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 发生放射性肺损伤后给予相应治疗14天。于4周后进行临床疗效比较。对照组总有效率为78%，治疗组有效率为88%，两组间临床疗效的差异有统计学意义(χ2=4.461,P<0.05)。见表2。

表2 4周后患者疗效对比 [n (×10-2)]

2.2 两组患者血浆TNF-α、IL-6、TGF-β1和CRP水平 在治疗放射性肺损伤第1天和第14天时对两组患者血浆TNF-α、IL-6、TGF-β1和CRP水平进行比较。两组患者第1天时血浆TNF-α、IL-6、TGF-β1和CRP水平没有统计学差异(P均>0.05)，治疗14天后各指标均较前明显下降(P均<0.05)。在治疗第14天后治疗组患者血浆中TNF-α、IL-6、TGF-β1和CRP水平明显低于对照组患者，差异有统计学意义(P均<0.05)，见表3。

表3 两组患者血浆TNF-α、IL-6、TGF-β1和CRP水平比较

注：①与治疗前相比较P<0.05；②相应时间点与甲强龙治疗组相比较P<0.05。

3 讨论

目前肿瘤的治疗依然以外科手术，化疗和放射治疗为基础。放疗作为一种有效的治疗方式广泛的应用于肺癌、乳腺癌和食道癌等胸部肿瘤。但是胸部放疗的引起的并发症，特别是放射性肺损伤(radiation lung injury)严重的限制了放疗的应用[1, 4, 5]。放射性肺损伤包括放射性肺炎(radiation pneumonitis)和放射性纤维化(radiation fibrosis)。放射性肺炎主要发生于放疗后的1到6个月，而放射性纤维化主要在放疗后6个月到12月出现。其实质为同一个疾病的不同阶段[4～6]。

放射性肺炎急性期的病理改变多发生于放射治疗后1～2月，表现为肺毛细血管内皮细胞损伤产生充血、水肿和炎症细胞浸润，肺泡Ⅱ型细胞再生低下，淋巴管扩张，并可见透明膜形成。急性期后出现纤维细胞增生，纤维化和玻璃样变。慢性期(放射性纤维化)往往发生于放射治疗9个月以后，病理主要表现为广泛肺泡纤维化，毛细血管内膜增厚、硬化、管腔狭窄或阻塞并导致肺循环阻力增高。胸膜也可因纤维化而增厚。细支气管粘膜上皮损伤后纤维化修复导致阻塞，易继发性感染[4～6]。目前认为放射性损伤与包括炎症反应、氧化应激和凋亡在内的多种病理生理反应相关[4～6]。

N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine, NAC)简称乙酰半胱氨酸，是左旋精氨酸的衍生物[2, 3]。N-乙酰半胱氨酸是一种含有巯基(-SH)的化合物，能通过裂解痰液中粘蛋白二硫键(-S-S)，使粘蛋白分解，降低痰液的粘滞性。NAC还具有直接抗过氧化损伤的作用，能直接清除氧自由基或抑制氧自由基的产生。NAC还可提高NO的生物利用度，扩张收缩的微循环血管，增加氧供，纠正组织缺氧。基础研究发现NAC可以有效抑制卵清蛋白(OVA)诱导的小鼠支气管哮喘模型肺组织的炎症反应，并认为与下调高迁移率族蛋白(HMGB1)和晚期糖基化终产物受体(RAGE)的表达相关[7]。NAC抑制氧化应激和炎症反应与下调HIF-1α信号通路密切相关[8, 9]。同时NAC可以有效改善IPF患者的临床症状和降低死亡率[10]。N-乙酰半胱氨酸雾化吸入可以明显缓解重度AECOPD患者的临床症状和CRP和PCT水平[3]。此外，NAC还可以清除参与凋亡信号转导的活性氧中间体，干扰下游凋亡信号的传导，阻断细胞凋亡的进程[8, 9]。

4 结论

N-乙酰半胱氨酸可以有效抑制放射治疗导致的肺组织的炎症反应。在常规使用甲强龙治疗的基础上加用N-乙酰半胱氨酸对放射性肺损伤辅助治疗，能有效改善放射性肺损伤的临床症状。同时该药物安全性较佳，具有推广价值。

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N-acetylcysteine Combined with methylprednisolone for treatment of radiation induced lung injury

ZENG Fan-hong OU Yang-gang Chen Zhang

(DepartmentofRespiratoryMedicine,GeneralHospitalofChinesePLAChengduCommand,Chengdu610083)

Objective To investigate the value of N-acetylcysteine (NAC) on patients with radiation induced lung injury.Methods 100 patients with radiation induced lung injury were randomly divided into two groups (n=50), methylprednisolone treatment group (control group) and methylprednisolone + N-acetylcysteine (NAC) treatment group (treatment group). Therapeutic effect was recorded 4 weeks later. And the levels of TNF-α, IL-6, TGF-β1and CRP in serum were measured by ELISA on day 1 and day 14.Results 4 weeks later, the total effective rate of methylprednisolone + NAC treatment group was higher than methylprednisolone treatment group (χ2=4.461,P<0.05). On day 1, no significant difference on the levels of TNF-α, IL-6, TGF-β1and CRP in serum was found between two groups (P>0.05 all). However, the levels of TNF-α, IL-6, TGF-β1and CRP were reduced after treatments both in two groups (P<0.05 all). Furthermore, the levels of TNF-α, IL-6, TGF-β1and CRP in methylprednisolone +NAC treatment group were lower than in methylprednisolone treatment group (P<0.05 all).Conclusion N-acetylcysteine combined with methylprednisolone is effective to treat radiation induced lung injury.

Radiation induced lung injury; Methylprednisolone; N-acetylcysteine (NAC)

陈章，E-mail: chenzhang2014311@126.com

R 818.7

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.02.034

2014-03-12； 编辑： 张文秀)