BNP 在心力衰竭应用中的研究进展

赵明明，张 鹏

心力衰竭(简称心衰)是各种心脏疾病最终的归宿，由心肌梗死、血流动力学变化、炎症反应等多种原因引起，有着复杂的病理生理学机制。其主要表现为心脏结构或功能异常， 引起心脏泵功能不能满足机体需求的病理生理状态，因心脏泵血不足导致出现肺循环淤血、体循环淤血、呼吸困难等表现。相关研究报告，美国每年新增50 万心衰患者，中老年患者比例超过20%[1]。 在过去50 年间，虽然心衰的治疗手段有了极大改善， 但病死率却居高不下，5 年病死率高达50%， 甚至比很多恶性肿瘤的病死率都高[2]。近年来大量临床研究发现， 脑钠肽 （brain natriuretic peptide, BNP）作为一种重要的心脏神经内分泌激素，对心力衰竭的诊断、治疗及预后有很大的临床价值。

1 BNP 的生物学特性

1988 年Sudoh 等[3]最早报道从猪脑中分离出一种多肽类物质，并命名为BNP。 BNP 是尿钠肽家族成员之一，研究发现BNP 的分布范围很广，心、脑、肺等组织中均存在，而心脏中的浓度最高，心脏中的BNP 主要来源于心室的心肌细胞。 在生理状态下，血液中的BNP 浓度很低。 一旦心室压力负荷增加或容量负荷增加时，心肌细胞爆发式合成分泌prepro-BNP，随后转化为proBNP ，经内切酶作用产生NT-proBNP 和BNP。 BNP 半衰期短（22 min），主要在肺和肾内被清除， 血浆BNP 浓度能很好地反映血流动力学变化情况。 其作用有：通过拮抗RAAS 和直接作用于肾脏，抑制肾素、血管紧张素、醛固酮分泌，改善水钠潴留；降低外周动脉阻力，减轻心脏压力负荷；扩张外周静脉，减轻心脏容量负荷；扩张冠脉，增加心肌血供；抑制心肌成纤维细胞、血管平滑肌细胞增殖，起到抑制心肌作用[4-6]。

2 BNP 与心衰

2.1 BNP 在心衰诊断中的应用 心衰是指各种心脏功能或器质性原因引起心脏充盈或射血能力受损的一组临床症候群，其主要临床表现为呼吸困难和乏力(活动耐量受限)，以及液体潴留(肺淤血和外周水肿)。当心衰发作时，心室会发生压力负荷增加或容量负荷增加，导致心肌细胞分泌大量BNP 进入血浆。 2014 版中国心衰诊断和治疗指南指出：血浆利钠肽[B 型利钠肽(BNP)或N 末端B 型利钠肽原(NT-proBNP)]的测定(推荐指数Ⅰ类，A 级)可用于心衰的诊断和鉴别诊断；BNP 是评估急性心衰（AHF）和慢性心衰（CHF）的严重程度和预后的指标[7]。 研究发现，BNP 可受性别、年龄、体重指数等因素影响，女性、老年患者诊断心衰的数值要相应提高，而体重超重或肥胖的患者诊断的数值需相应降低[8]。 故临床医师不能仅仅依据利钠肽水平诊断心衰，必须结合其他临床资料综合评估。

周俊高等[9]报道，与健康体检者相比，老年心衰患者BNP 水 平 升 高[（555.12±108.36) pg/ml vs (358.16±16.02)pg/ml，P ＜0.05）]， 表明心衰患者血浆BNP 浓度高于健康者。 呼吸困难是心衰常见的急诊症状，心源性呼吸困难和非心源性呼吸困难的鉴别因临床症状相似，一直困扰临床医师。 McCullough 等[10]报道，1586 例以急性呼吸困难就诊的患者中，1538 例（97%）初步诊断为心衰，之后由两名心血管病专家结合患者心电图、 心脏彩超等检查最后确诊722 例（47%），敏感度49%，特异度96%；联合血浆BNP 检测后，心衰诊断灵敏度由74%升至81%。 Ronald 等[11]荟萃分析了12 篇BNP 研究发现：BNP 诊断切点为30～500 pg/ml， 敏感度23%～92%， 敏感度的理想切点为0.82（95%可信区间0.69～0.90）； 特异度的理想切点0.64（95%可信区间0.45～0.79）。 由于BNP 诊断心衰的敏感度高，在心衰的诊断与鉴别中均有重要的临床价值。

2.2 BNP 对心衰严重程度的评估 陈鑫等[12]研究报道：按纽约心功能分级（NYHA）Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级的患者NTproBNP 分别为(102±50)、(380±110)、(800±230)、(1350±415)pg/ml（P ＜0.05），BNP 与心衰严重程度呈正相关，即心衰越严重血浆BNP 水平越高。Doust 等[13]报道BNP 水平每提高100 pg/ml，患者死亡的风险就会增加35%。 Oremus 等[14]荟萃分析报道，BNP 水平与全因性心衰的预后有关，而NT-proBNP 水平与全因性心血管病的预后有关， 而年龄、性别、 病程长短是否会影响预后有待进一步研究证实。2007 年美国国家医学科学院临床生化实验室发布的关于心衰的临床标记物指南指出：BNP 和NT-proBNP 是提示心衰患者发生心脏事件的有效指标[15]。BNP 对心衰患者预后的影响到底多大，尽管进行大量的研究，但结果不一，未形成共识。 能确定的是住院期间血浆BNP 水平明显增高或居高不下、或降幅<30%，均预示患者传统治疗效果差，发生心脏事件风险高，死亡风险高，再住院可能大，但少数终末期心衰患者BNP 水平有反常性下降可能， 原因有待进一步探讨[16]。

2.3 BNP 指导心衰治疗的价值 研究证明，心衰患者应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）[17]、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)[18]、醛固酮受体拮抗剂[19]可降低血浆BNP 或NT-proBNP 水 平。 依 据 上 述 研 究 结 果， 根 据BNP 或NT-proBNP 水平变化情况调整心衰治疗的研究逐渐深入。STARS-BNP 研究[20]选入220 例心功能分级Ⅱ～Ⅲ级心衰患者，分别以临床指南和BNP 水平<100 pg/ml 为治疗目标分为指南组和BNP 组；所有患者均接受ACEI、β 受体阻滞剂和利尿剂等药物治疗并门诊定期随访（每月1 次，3 个月后每3 个月1 次）。 在平均15 个月的随访期内，BNP 组终点事件 （因心衰死亡或入院） 的发生率显著低于指南组。TIME-CHF 研究[21]发现，≥60 岁的心衰患者按NT-proBNP水平调整ACEI、ARB 和β-受体阻滞剂， 服用率显著高于临床症状指导组，但总生存率无明显差异。 2014 版《中国心力衰竭诊断和治疗指南》中指出[7]：利钠肽的动态测定是否能用来指导心衰治疗，尚有争论，临床研究的结果也不一致，中等质量证据显示利钠肽指导治疗可以降低＜75 岁患者的病死率，同时降低中期(9～15 个月)心衰入院风险。

2.4 BNP 用于治疗心衰 因BNP 具有促进尿钠排出、舒张血管、拮抗RAAS 系统、延缓心肌纤维化等作用，将其投入心衰治疗的推论受到医药公司的关注。 2001 年人重组BNP（rhBNP）奈西利肽在美国上市开始用于急性心衰的治疗，2005 年我国自主研发的rhBNP 新活素问世。2005年欧洲心脏协会将rhBNP 治疗方案写入AHF 和CHF 的治疗指南。rhBNP 可有效改善急性失代偿性心衰患者血流动力学、呼吸困难及全身症状，并极少有快速耐药性的优势，使其广泛用于心衰治疗，特别是AHF 的治疗。 VMAC（the Vasodilation in the Management of Acute Heart Failure）研究对489 例出现急性失代偿性CHF 患者，随机给予rhBNP、硝酸甘油和安慰剂治疗，用来评价rhBNP 的安全性及有效性。结果发现，按负荷量1.5～2 μg/kg 的弹丸式静脉注射后，以0.01 μg/(kg·min)维持或按情况调整剂量的rhBNP 组的肺动脉楔压（PCWP）较硝酸甘油组和安慰剂组明显下降，且硝酸甘油组的不良事件发生率较rhBNP组高（27%vs 18%，P ＜0.05）[22]。 ASCENDHF(the Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiritide in Decompensated Heart Failure) 多中心实验发现，奈西利肽对失代偿性心衰患者死亡和再住院率没有显著影响， 与安慰剂组相比只是改善了患者的呼吸困难症状， 并有引起低血压的副作用[23]。ASCENDHF 成果的公布让rhBNP 在心衰中的应用受到质疑。 2012 年Chen 等[24]对40 名NYHA Ⅱ～Ⅲ级的CHF 患者给予rhBNP 治疗并随访8 w，发现只有3 名患者出现低血压的不良反应， 大部分患者的左室容积都有明显降低，生活质量得到明显提高。 Thireau 等[25]将rhBNP 与β 受体阻滞剂联用治疗心衰， 发现受试者心室重构得到改善，恶性心律失常的发生有所减少。 付龙等[26]报道，rhBNP 治疗AHF 能有效降低PCWP、肺动脉压，改善呼吸困难等临床症状，同时未发生严重不良反应。 目前对于rhBNP 应用的争论仍在继续， BNP 优势是显而易见的， 但BNP 治疗的有效性和安全性仍需进一步研究。

3 展望

BNP 不再单单作为一项心衰诊断指标，其在心衰治疗和预后等方面的作用逐渐得到人们的重视。 但BNP 的特异性不高，心肺疾病、肾衰竭、肝硬化等多种疾病都会引起BNP 浓度升高， 需要结合临床资料进行鉴别。 相信随着BNP 相关研究的不断深入，BNP 在心衰上的临床应用会更加科学合理。

[1] Roger VL, Go AS, Llo yd-Jones DM, et al. American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Executive summary： heart disease and stroke statistics-2012 update： a report from the American Heart Association[J]. Circulation, 2012, 125：188-197.

[2] Januzzi JL, Troughton R. Are serial BNP measurements useful in heart failure management? Serial natriuretic peptide measurements are useful in heart failure management [J].Circulation, 2013, 127：500-507.

[3] Sudoh T, Kangawa K, Minamino N, et al. A new natriuretic peptide in porcine brain[J]. Nature, 1988, 332：78-81.

[4] Fukuyama H, Ishida T, Tachibana H, et al. Validation of scoring systems for predicting severe community-acquired pneumonia[J].Internal Medicine(Tokyo, Japan), 2011, 50(18)： 1917-1922.

[5] Lin YC, Samardzic H, Adamson RH, et al. Phosphodiesterase 4 inhibition attenuates atrial natriuretic peptide-induced vascular hyperpermeability and loss of plasma volume[J]. Physiol, 2011,589(2)：341-353.

[6] Nobata S, Ventura A, Kaiya H, et al. Diversified cardioascular actions of six homologous natriuretic peptides (ANP, BNP, VNP,CNPI, CNP3, and CNP4) in conscious eels[J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2010, 298(6)：1549-1559.

[7] 中华医学会心血管病学分会. 中国心力衰竭诊断和治疗指南[J]. 中华心血管病杂志, 2014, 42(2)：98-122.

[8] Vilaca J, Lourenco P, Silva LN, et al. Cardiac troponin T correlates with BNP in ischemic and non-ischemic heart failure[J]. European Journal of Heart Failure, 2014, 16：302.

[9] 周俊高, 高丽. 老年心力衰竭病人BNP 水平与心功能相关性探讨分析[J]. 现代预防医学, 2012, 39(9)：2231-2232.

[10] McCullough PA, Nowak RM, McCord J, et al. B-type natriuretic peptide and clinical judgment in emergency diagnosis of heart failure： analysis from Breathing Not Properly (BNP) Multinational Study[J]. Circulation, 2002, 106(4)：416-422.

[11] Ronald A Booth, Stephen A Hill, Andrew Don-Wauchope, et al.Performance of BNP and NT-proBNP for diagnosis of heart failure in primary care patients： a systematic review[J]. Heart Fail Rev, 2014, 19：439-451.

[12] 陈鑫, 曹兴华, 张志强. 血浆脑钠肽检测在心衰诊断中的临床探讨[J]. 中国卫生检验杂志, 2013, 23(10)：2290-2291.

[13] Doust JA, Pietrzak E, Dobson A, et al. How well does B-type natriuretic peptide predict death and cardiac events in patients with heart failure： systematic review[J]. BMJ, 2005, 330：625.

[14] Oremus M, Don-Wauchope A, McKelvie R, et al. BNP and NT-proBNP as prognostic markers in persons with chronic stable heart failure[J]. Heart Fail Rev, 2014, 19： 471-505.

[15] Tang WH, Francis GS, Morrow DA, et al. National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine practice guidelines：clinical utilization of cardiac biomarker testing in heart failure[J].Circulation, 2007, 116：e99-e109.

[16] Akshay S Desai. Are serial BNP measurements useful in heart failure management? Serial natriuretic peptide measurements are not useful in heart failure management： the art of medicine remains long[J]. Circulation, 2013, 127： 509-516.

[17] Motwani JG, McAlpine H, Kennedy N, et al. Plasma brain natriuretic peptide as an indicator for angiotensin-convertingenzyme inhibition after myocardial infarction[J]. Lancet, 1993,341(8853)： 1109-1113.

[18] Latini R, Masson S, Anand I, et al. Effects of valsartan on circulating brain natriuretic peptide and norepinephrine in symptomatic chronic heart failure： the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT)[J]. Circulation, 2002, 106(19)：2454-2458.

[19] Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, et al. Effect of spironolactone on plasma brain natriuretic peptide and left ventricular remodeling in patients with congestive heart failure[J]. Am Coll Cardiol, 2001, 37(5)：1228-1233.

[20] Jourdain P, Jondeau G, Funck F, et al. Plasma brain natriuretic peptide-guided therapy to improve outcome in heart failure： the STARS-BNP Multicenter Study[J]. Am Coll Cardiol, 2007, 49(16)：1733-1739.

[21] Pfisterer M, Buser P, Rickli H, et al. BNP-guided vs symptom-guided heart failure therapy： the Trial of Intensified vs Standard Medical Therapy in Elderly Patients With Congestive Heart Failure (TIME-CHF) randomized trial[J]. JAMA, 2009, 301(4)： 383-392.

[22] Young JB, Abraham WT, Warner Stevenson L, et al. Publication Committee for the VMAC investigators. Intravenous nesiritide vs nitroglycerin for treatment of decompensated congestive heart failure,a randomized controlled trial[J]. JAMA, 2002, 287：1531-1540.

[23] O'Connor CM, Starling RC, Hernandez AF, et al. Effect of nesiritide in patients with acute decompensated heart failure[J].N Engl J Med, 2011, 365：32-43.

[24] Chen HH, Glockner JF, Schirger JA, et al. Novel protein therapeutics for systolic heart failure： chronic subcutaneous B-type natriuretic peptide[J]. Am Coll Cardiol, 2012, 60： 2305- 2312.

[25] Thireau J, Karam S, Fauconnier J, et al. Functional evidence for an active role of B-type natriuretic peptide in cardiac remodelling and proarrhythmogenicity[J]. Cardiovasc Res, 2012, 95： 59-68.

[26] 付龙, 郭亮, 张月兰. 重组人脑利钠肽治疗急性心力衰竭的血流动力学改变及临床疗效研究[J]. 中国全科医学, 2014, 17：1984-1988.